Resumo

adquirida von Willebrand (síndrome de AvWS) é um raro distúrbio de sangramento com achados laboratoriais semelhantes aos de herdou a doença de von Willebrand. No entanto, ao contrário da doença herdada, AvWS ocorre em pessoas sem história pessoal e familiar de sangramento e é freqüentemente associada com uma variedade de doenças subjacentes, mais frequentemente linfoproliferativas, mieloproliferativas e distúrbios cardiovasculares., Após a apresentação de um caso típico, nesta revisão narrativa discutimos os dados mais recentes sobre os aspectos patofisiológicos, clínicos, laboratoriais e terapêuticos desta síndrome hemorrágica adquirida. Optamos por nos concentrar particularmente nos aspectos de maior interesse para o hematologista. a síndrome de von Willebrand adquirida (AvWS) é uma doença hemorrágica rara, mas provavelmente subestimada, caracterizada por resultados laboratoriais e apresentações clínicas semelhantes aos da doença hereditária de von Willebrand (vWD).,Diferindo da vWD, uma doença hemorrágica devido a defeitos genéticos quantitativos ou qualitativos do factor von Willebrand (vWF),109 AvWS geralmente ocorre mais frequentemente em adultos sem história pessoal ou familiar de uma diátese hemorrágica. Embora ele foi reconhecido pela primeira vez há mais de 50 anos (ele foi descrita em 1968, em um paciente com lúpus eritematoso sistêmico), AvWS ganhou um renovado interesse nos últimos anos devido à sua associação com relativamente freqüentes distúrbios cardiovasculares, incluindo defeitos cardíacos congênitos, estenose aórtica, e o uso de dispositivos de assistência ventricular esquerda.,1511 além disso, muitas outras doenças subjacentes estão associadas com AvWS, que vão desde câncer sólido e hematológico a doenças auto-imunes.1816 vários mecanismos estão implícitos na fisiopatologia da AvWS, a maioria deles levando ao aumento da degradação ou eliminação da vWF circulante. Este artigo analisa os conhecimentos atuais sobre os mecanismos, aspectos diagnósticos, clínicos e terapêuticos da AvWS, focando-se particularmente nos casos associados a distúrbios hematológicos., O AvWS associado a doenças cardiovasculares não é discutido aqui porque requer estratégias específicas de diagnóstico e tratamentos que foram extensivamente e recentemente analisadas.20191511 uma breve descrição de um caso individual fornece um exemplo que nos permite introduzir as principais características e gestão da síndrome.um homem de 70 anos foi submetido às urgências do principal Hospital da cidade de Mântua, no nordeste de Itália, com hemorragia gengival espontânea., Além de fadiga leve e dor de cabeça, o paciente se sentiu bem, sem contusões ou outros sintomas hemorrágicos. Seu histórico médico foi positivo para hipertensão sob controle de drogas satisfatório, mas negativo para uma diátese hemorrágica, e ele tinha sido submetido a uma herniotomia inguinal 20 anos antes, sem complicações hemorrágicas. No exame físico, houve ligeira palidez cutânea e conjuntival, sangramento das gengivas e linfadenomegalia em estações superficiais (diâmetro máximo, 2 cm)., As análises ao sangue revelaram anemia normocítica (hemoglobina 9 g/dL), com contagem normal de glóbulos brancos e plaquetas. Com um tempo de protrombina normal, o tempo parcial de tromboplastina activada (APTT) foi ligeiramente prolongado (razão, 1, 29; intervalo normal, 0, 82-1, 18), mas a sua correcção completa com um teste de mistura plasmática normal excluiu um inibidor da coagulação. O rastreio do anticocoagulante lúpus também foi negativo. A actividade coagulante do Factor VIII (FVIII:C) foi de 40% (intervalo normal, 50-150%), o antigénio do factor Von Willebrand (VWF:Ag) foi de 18% (intervalo normal., 50-120%), a actividade do co-factor de ristocetina (vWF:RCo) foi de 29% (intervalo normal, 50-150%) e a actividade de ligação do colagénio (VWF:CB) foi de 37% (intervalo normal, 50-150%). Seguindo a observação de um pouco elevados de proteínas de soro (de 8,8 g/dL; faixa normal, o 6.5 8.0 g/dL), eletroforese mostrou um aumento das concentrações de beta (β) (2.58 g/dL; faixa normal, de 0,6-0,9 g/dL) e gama (γ), (2.36; faixa normal, de 0,8-1,4 g/dL) de regiões, com um duplo pico na concentração de 1,67 g/dL (Figura 1). A imunofixação confirmou um componente monoclonal duplo, IgM kappa (κ)., Imunoglobulina ensaios mostraram que o soro IgG níveis de 5.39 g/L (faixa normal, 7-16 g/L), IgA e 0,11 g/L (faixa normal, de 0,7-4 g/L), mas muito alto IgM em 63.7 g/L (faixa normal, de 0,4 a 2,3 g/L). A biópsia da medula óssea detectou um aumento da celularidade (90%) que representou pelo menos 40% dos agregados celulares intersticiais de células linfóides, linfoplasmacitóides e plasma, que na análise imunohistoquímica foram positivos para cadeias de luz CD20, IgM e κ, mas negativos para cadeias de luz CD5, CD23, D1 ciclin e lambda (λ). As linhagens megacariocíticas e mieloeritróides estavam representadas, mas deprimidas., Uma ecografia abdominal não revelou hepatosplenomegalia nem linfadenopatia. Com base nestes achados, foi feito um diagnóstico de AvWS associado com macroglobulinemia Waldenstrom. O doente foi submetido a um teste com desmopressina (DDAVP) administrado por via subcutânea numa dose de 0, 3 µg/kg, numa tentativa de aumentar os níveis plasmáticos de vWF e FVIII, mas não foi observado qualquer aumento 1, 2 e 4 horas após a injecção. Devido aos níveis séricos muito elevados do componente monoclonal da IgM, o doente foi submetido a quatro procedimentos aferéticos plasmáticos (cada um com a remoção de 1.,Os parâmetros vWF/FVIII (VWF:AG 86%, VWF:RCo 77%, VWF:CB 69% e FVIII:C 84%). O doente foi tratado com seis ciclos mensais de bendamustina-rituximab, com uma boa resposta parcial (IgM 6 g/L, valores normais de teste de hemoglobina e hemostase, desaparecimento completo dos gânglios linfáticos aumentados). Esta resposta positiva manteve-se num seguimento de 3 anos, e uma biópsia recente da medula óssea mostrou uma hematopoiese normal de trilineagem com menos de 10% de células linfoplasmacitóides.,

a Figura 1.Exemplo de caso clínico da síndrome de von Willebrand adquirida. Electroforese da proteína sérica do doente. As setas indicam um pico duplo dentro das regiões beta (β) e gama (γ), respectivamente.

Fisiopatologia, apresentação clínica, diagnóstico

Fisiopatologia

No passado, AvWS foi considerada muito rara a doença hemorrágica., A descoberta mais recente da sua associação com distúrbios cardiovasculares relativamente frequentes sugere que a sua prevalência é mais elevada do que se pensava anteriormente.2019 diferentemente da hemofilia adquirida (outra doença hemorrágica adquirida rara causada por autoanticorpos que neutralizam a atividade coagulante FVIII),2321 a patofisiologia complexa da AvWS envolve vários e diferentes mecanismos.A maioria dos casos deve-se a um aumento da depuração plasmática de vWF causada por mecanismos como anticorpos, adsorção celular, esforço cisalhador ou aumento da proteólise., Em desacordo com hemofilia adquirida, AvWS ocorre quase sempre em associação com um distúrbio subjacente;1816 além de doenças cardiovasculares, os mais frequentemente associados são perturbações linfoproliferativas , e, menos freqüentemente, outras doenças hematológicas malignas (neoplasias mieloproliferativas incluindo essencial thrombocythemia, policitemia vera, principal myelofibrosis, e leucemia mielóide crônica), sólido, neoplasias e doenças auto-imunes (Tabela 1).,25241816 Em um registro da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase (ISTH) que os dados recolhidos a partir de 211 AvWS casos, perturbações linfoproliferativas foram o mais freqüente distúrbio subjacente em 48% dos casos, enquanto que as neoplasias mieloproliferativas e tumores sólidos responsáveis por 15% e 5% dos casos.1816 Mohri et al., num estudo prospectivo que avaliou 206 doentes com uma gama de patologias hematológicas, estimou-se que o AvWS estava presente em aproximadamente 10% destes doentes.Os diferentes distúrbios subjacentes levam a AvWS através de diferentes mecanismos., Em doentes com hipotiroidismo, a síndrome é causada pela diminuição da síntese de um vWF de outra forma qualitativamente normal, o que pode ser revertido pela terapêutica com L-tiroxina.2726 na maioria dos outros casos, a síntese de vWF em megacariócitos e células endoteliais e sua colocação em circulação são normais, de modo que a AvWS reconhece outras vias mecanicistas., Nos Valvulopatias cardíacas e nos dispositivos de assistência ventricular esquerda, estão envolvidos Multímetros vWF de elevado peso molecular (HMW) por esforço mecânico ou proteólise induzida pelo ADAMTS 13 (uma desintegrina e metaloproteinase com um motivo trombospondina tipo 1, membro 13).Foram notificados 3328 casos associados a discrasias das células plasmáticas (MgO e mieloma múltiplo), bem como em doenças auto-imunes, tais como lúpus eritematoso sistémico, auto-anticorpos circulantes dirigidos contra domínios vWF funcionais ou não funcionais.,3331 a ligação de anticorpos ao vWF leva à formação de complexos imunológicos que são eliminados da circulação pelo sistema retículo-endotelial. Raramente foram notificados anticorpos que neutralizam as actividades VWF relacionadas com as plaquetas (inibidores). Finalmente, um mecanismo que envolve a adsorção seletiva de multimérgicos HMW em células tumorais levando à sua depuração plasmática aumentada foi descrito em doenças linfoproliferativas (mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma não-Hodgkin, leucemia de células cabeludas) e câncer sólido.,No MGUS, a expressão aberrante nas células plasmáticas anormais da glicoproteína Ib (o principal receptor plaquetário de vWF) foi associada à sua ligação selectiva a estas células.A adsorção de vWF nas membranas celulares e subsequente depuração plasmática também foram envolvidas em Síndrome de Prader-Willi associada a neoplasias mieloproliferativas.Por exemplo, a adsorção nas plaquetas é o mecanismo da trombocitemia essencial, com uma relação inversa entre a contagem de plaquetas e o defeito plasmático dos multimers HMW.,Além disso, a trombocitemia essencial e outras neoplasias mieloproliferativas podem causar a síndrome através do aumento da proteólise vWF plasmática.características clínicas a diátese hemorrágica geralmente ocorre bastante tarde na vida em pessoas sem história passada e familiar de hemorragia. Os principais sintomas são hemorragia mucocutânea ligeira a moderadamente grave (equimose, epistaxe, menorragia, hemorragia do tracto gastrintestinal), semelhante à vWD hereditária, ou hemorragia excessiva após trauma ou procedimentos cirúrgicos, particularmente quando FVIII:C é baixo., A hemorragia Gastrointestinal está geralmente associada à detecção de angiodysplasia. O mecanismo desta anormalidade vascular, que também foi descrito em VWD tipo 2 e tipo 3 herdado, envolve o defeito de HMW VWF multimers, que caracteriza todos os casos AvWS 10, com a única exceção daqueles associados ao hipotiroidismo. De acordo com o registo ISTH,1816 doentes com síndrome de Prader-Willi associados a perturbações linfoproliferativas apresentam sintomas de hemorragia mais graves do que aqueles com outras condições subjacentes, embora raramente tenham sido notificadas mortes relacionadas com hemorragias., Como mencionado acima, distúrbios linfoproliferativos representam uma proporção significativa de casos de síndrome de Prader-Willi, variando de 30% a 48%. Alguns estudos investigaram a associação de neoplasias mieloproliferativas com síndrome de Prader-Willi.3835 Mital et al. em dois estudos envolvendo 312 pacientes consecutivos com o essencial thrombocythemia (n=170) ou policitemia vera (n=142), encontrou uma prevalência de 20% e 12%, respectivamente, e eles recomendam que pessoas com esses transtornos e um sangramento tendência deve ser examinado para a presença de um subjacente AvWS.3635 uma elevada prevalência também foi encontrada por Rottenstreich et al.,37 em 173 doentes com trombocitemia (n=116) ou policitemia (n=57),37 significa que 55% dos doentes com trombocitemia e 49% dos doentes com policitemia tinham uma síndrome de Prader-Willi. Idade mais jovem, maior número de plaquetas e níveis de hemoglobina, bem como a presença da mutação somática JAK2, independentemente previu a síndrome em pacientes com trombocitemia, mas não em policitemia, sendo o único preditor um maior número de plaquetas.37 além disso, Mital et al.,,38 numa investigação de 21 doentes com mastocitose sistémica, detectou uma elevada taxa de AVW acompanhada de sintomas ligeiros a moderados de hemorragia mucocutânea (equimose, menorragia, epistaxe).diagnóstico

diagnóstico

na ausência de história familiar de hemorragia, o diagnóstico de AvWS é geralmente baseado nos testes laboratoriais utilizados para diagnosticar vWD hereditária.Um defeito na hemostase primária é demonstrado por um tempo prolongado de hemorragia cutânea ou tempo prolongado de encerramento com PFA-100.,40 amostras de Plasma mostram normalmente vWF normal ou ligeiramente diminuída: Ag contrastando com uma diminuição mais acentuada na vWF:RCo e vWF:CB.Os últimos ensaios qualitativos de actividade relacionada com as plaquetas da vWF são frequentemente inferiores aos doseamento quantitativo vWF: Ag, resultando em rácios VWF:RCo/vWF: Ag que são frequentemente inferiores a 0, 7, semelhantes aos do tipo 2A vWD.Quando FVIII: C é baixo, também é observado um APTT prolongado. a electroforese multimer VWF é justificada para demonstrar o defeito dos multimers HMW que ajuda a distinguir AvWS do tipo 1 vWD.,109 Medição do plasma vWF propeptide, que reflete o grau de vWF biossíntese, actualmente não é recomendada para distinguir herdadas vWD de AvWS4241 porque este último é muitas vezes caracterizada por um acelerado de desminagem de vWF da circulação, mas a síntese normal, de modo que propeptide níveis estão normais. Em contraste com a hemofilia adquirida, os auto-anticorpos que inibem a atividade VWF relacionada com plaquetas desempenham um papel mecanicista em uma minoria de casos de AvWS.,No entanto, uma vez que a presença de anticorpos neutralizantes parece estar associada a uma tendência hemorrágica mais grave, deve efectuar-se o rastreio de anticorpos em todos os casos de síndrome de Prader-Willi. O método mais comum utilizado para procurar uma actividade inibitória contra a vWF baseia-se em estudos de mistura (plasma de doentes misturado com plasma normal e incubado a 37°C), seguidos pela medição de ambos os VWF residuais:RCo e VWF:CB.,No entanto, um inibidor é raramente demonstrado e os anticorpos que se ligam a vWF e aceleram a sua depuração plasmática sem neutralizarem a actividade vWF não podem ser detectados com este método. Os testes de imunoabsorção enzimática (ELISA) são uma opção que, no entanto, ainda não foi adequadamente padronizada.Em geral, o diagnóstico de AvWS é difícil, e um trabalho correto deve considerar todas as informações de avaliação clínica e história de casos, bem como os resultados laboratoriais., Em particular, o diagnóstico diferencial com formas mais leves de vWD hereditária é importante dada a diferença na abordagem terapêutica (ver abaixo).

a Tabela 1.Condições associadas à síndrome de von Willebrand adquirida.

tratamento

Existem três objectivos principais de tratamento para os doentes com síndrome de Prader-Willi: o controlo da hemorragia aguda, a sua prevenção em situações de alto risco e a obtenção de uma remissão ou cura estáveis da síndrome.4746 remoção da desordem subjacente (i.e., através de cirurgia, quimioterapia, radioterapia e / ou imunossupressores), que não está no âmbito desta revisão, é a única abordagem potencialmente curativa. No entanto, o tratamento da condição associada pode não ser viável, e uma remissão parcial nem sempre melhora os sintomas de hemorragia.no que diz respeito às terapias hemostáticas, foi utilizada uma gama de diferentes medicamentos: desmopressina (DDAVP), concentrados de VWF/FVIII, agentes antifibrinolíticos, Imunoglobulinas intravenosas de dose elevada (HDIVIg), plasmaferese e factor VII recombinante activado (rFVIIa).,4746

o análogo sintético do DDAVP, administrado por via intravenosa ou subcutânea na dose de 0, 3 µg / kg, foi utilizado para controlar ou prevenir hemorragias na síndrome de Prader-Willi.4948 o registro ISTH relatou uma taxa global de sucesso com o DDAVP de aproximadamente 30%, embora isso variasse de acordo com a doença subjacente: menor em distúrbios cardiovasculares (10%) e neoplasias mieloproliferativas (21%), e maior em doenças auto-imunes (33%) e linfoproliferativas (44%).,Num ensaio prospectivo realizado em dez doentes com MGO, os níveis plasmáticos de vWF aumentaram em todos os doentes após DDAVP, mas o aumento foi de curta duração.Foi também observada uma semi-vida plasmática curta de vWF após a administração de DDAVP no contexto de outras perturbações linfoproliferativas e pensa-se que esteja relacionada com a presença de anticorpos anti-vWF. Foi também observado um efeito transitório do DDAVP em doentes com neoplasias mieloproliferativas, principalmente devido à adsorção ou clivagem proteolítica do vWF libertado., É aconselhável monitorizar cuidadosamente os níveis plasmáticos de FVIII:C e vWF:RCo/vWF:CB após o DDAVP, de modo a mantê-los em níveis suficientes para prevenir ou tratar hemorragias.no que diz respeito à terapêutica de substituição, foram utilizados vários concentrados derivados de plasma contendo vWF no AvWS.1816 no registro ISTH, os concentrados vWF/FVIII mostraram uma resposta favorável em aproximadamente 40% dos casos,18 com dosagens variando entre 30-100 VWF:unidades RCo/kg., A semi-vida de vWF perfundida é mais curta do que na vWD hereditária, exigindo assim doses mais elevadas de VWF/FVIII concentrado para assegurar níveis plasmáticos hemostáticos adequados.1816 FVIII plasmático: C e vWF: o RCo deve ser monitorizado aquando da administração do DDAVP, particularmente em doentes submetidos a procedimentos invasivos ou cirúrgicos.

os agentes antifibrinolíticos mais frequentemente utilizados em AvWS são os análogos da lisina ácido ε-aminocapróico, administrados numa dose de 50-60 mg / kg a cada 4-6 horas, e ácido tranexâmico, numa dose de 20-25 mg/kg a cada 8-12 horas.,Estes fármacos podem ser administrados por via oral, intravenosa ou TopicA e actuar inibindo a activação do plasminogénio. Os antifibrinolíticos são utilizados principalmente como adjuvantes juntamente com concentrados de DDAVP ou VWF/FVIII para cirurgia e hemorragia, particularmente em locais com elevada actividade fibrinolítica (ou seja, tractos gastrintestinais e orais); no entanto, estes medicamentos podem ser utilizados isoladamente para episódios hemorrágicos menores.

O registro ISTH relatou uma taxa de sucesso de 33% em casos clínicos que receberam HDIVIg em AvWS, especialmente para distúrbios linfoproliferativos (37%), tumores sólidos (100%) e doenças imunológicas (50%).,1816 HDIVIg é especialmente útil em casos associados com MGUS.Num ensaio prospectivo que envolveu dez doentes com AvWS e MGUS, o HDIVIg foi mais eficaz do que o DDAVP e os concentrados VWF/FVIII porque houve um aumento mais sustentado nas actividades FVIII/VWF e redução do tempo de hemorragia durante pelo menos 15-20 dias em todos os casos IgG-MGUS.Pelo contrário, não foi observada resposta em doentes com GGM classe MGUS (IGM-MGUS).Adicionalmente, as perfusões profilácticas de HDIVIg a cada 21 dias pararam as hemorragias gastrointestinais recorrentes em doentes com IGG-MGUS., Os mecanismos de Acção do HDIVIg podem envolver um efeito anti-idiotipo, bloqueio dos receptores Fc reticulo-endoteliais ou captura dos complexos imunológicos circulantes pelas imunoglobulinas.As doses recomendadas de HDIVIg são de 1 g/kg durante dois dias ou 0, 4 g/kg durante cinco dias.5451 o aumento dos níveis de VWF e FVIII:C ocorre geralmente em 24-48 horas e pode durar até 3-4 semanas; assim, são necessários ciclos adicionais de HDIVIg a cada 21 dias para manter uma resposta clínica., Globalmente, o HDIVIg representa uma ferramenta terapêutica importante para o tratamento da síndrome de Prader-Willi, especialmente nos casos associados a gamopatias monoclonais de IgG, distúrbios linfoproliferativos e paraproteinas IgG associadas ao mieloma múltiplo.Devido ao atraso no aumento pós-perfusão nos níveis de vWF e FVIII: C, O HDIVIg não é eficaz no tratamento de hemorragias agudas; nestes casos, o medicamento deve ser administrado juntamente com agentes de acção mais Curta, tais como o DDAVP e os concentrados vWF/FVIII.,5451 o principal objectivo da plasmaferese é eliminar temporariamente auto-anticorpos e paraproteinas da circulação. Este procedimento é particularmente eficaz na IgM-MGUS, que geralmente responde mal a outros tratamentos. Por último, o rFVIIa, geralmente administrado numa dose de 90 µg/kg durante uma média de três doses, foi utilizado com sucesso quando a hemorragia associada ao AvWS não responde ao DDAVP e aos concentrados de vWF/FVIII.A Tabela 2 resume as estratégias terapêuticas múltiplas disponíveis para o tratamento ou prevenção de hemorragias na síndrome de Prader-Willi., Os concentrados DDAVP e vWF/FVIII geralmente dão uma melhoria rápida mas de curta duração nos níveis vWF e FVIII. Doses elevadas de Concentrados de vWF/FVIII geralmente resultam em taxas de resposta mais elevadas, particularmente em casos associados a distúrbios linfoproliferativos, que representam a condição mais desafiadora para tratar, e no contexto de neoplasias mieloproliferativas. Nestes casos, o curto tempo de residência plasmática de vWF deve ser tido em conta quando são planeadas doses e intervalos de administração de Concentrados de DDAVP e VWF/FVIII., Os doentes com auto-anticorpos ou paraproteinas IgG respondem normalmente ao HDIVIg com efeitos duradouros. Além disso, os antifibrinolíticos podem ser úteis como terapêutica adjuvante, particularmente no tratamento de hemorragias mucocutâneas.

Tabela 2.Terapias hemostáticas na síndrome de von Willebrand adquirida associada a diferentes doenças subjacentes.,

conclusões

adquiriu a síndrome de von Willebrand é uma doença hemorrágica altamente heterogénea, geralmente caracterizada por sintomas hemorrágicos ligeiros a moderados que podem por vezes ser graves, especialmente quando a doença se manifesta após a cirurgia. Embora a AvWS seja rara, a nossa percepção é que a sua verdadeira incidência é subestimada devido à complexidade do diagnóstico. Quando os resultados laboratoriais sugerem vWD num doente com uma história pessoal e familiar negativa de diátese hemorrágica, devem ser exploradas possíveis condições associadas ao AvWS., Aconselhamos o rastreio de AvWS nos doentes com patologias potencialmente associadas a esta síndrome, particularmente distúrbios hematológicos onco-hematológicos, no momento do aparecimento de hemorragias anormais e de outro modo inexplicáveis e antes de serem submetidos a procedimentos invasivos ou cirúrgicos.

O trabalho de diagnóstico de doentes com AvWS suspeita é um desafio. Isto deve-se principalmente à sobreposição de características clínicas e laboratoriais com as de vWD herdadas. O diagnóstico requer a estreita integração dos hematologistas com especialistas em laboratório., Do mesmo modo, é necessária uma interacção estreita entre médicos de diferentes especialidades (isto é, Hematologia, Oncologia, Reumatologia, cardiologia) para gerir adequadamente os doentes com síndrome de Prader-Willi. Além do controle ou prevenção de sangramento, que muitas vezes requer a combinação de múltiplos medicamentos hemostáticos, o mainstay do tratamento é a remoção das condições subjacentes. Quando possível, esta é a única maneira de curar AvWS.,

notas

  • Verifique a versão online para a informação mais atualizada sobre este artigo, Suplementos online ,e informação sobre autoria & divulgações: www.haematologica.org/content/105/8/2032
  • recebeu 14 de abril de 2020.
  • aceite em 27 de Maio de 2020.