3. A AOSD é uma doença inflamatória sistémica rara de etiologia desconhecida. Ele foi inicialmente descrito por Bywaters, em 1971, como uma entidade clínica distinta, em adultos, que é muito semelhante ao observado em crianças, conhecido como sistêmica, artrite idiopática juvenil (sJIA) . Tem uma prevalência estimada de 1,5 casos por 100.000-1000.000 pessoas., Tem sido descrito em todo o mundo e tem uma distribuição de idade bimodal com 2 picos, o primeiro pico afetando as pessoas em 15-25 anos de idade e o segundo pico afetando as pessoas em 36-46 anos de idade . Embora geralmente afecte a população adulta mais jovem, também pode afectar os idosos . A doença afeta predominantemente mulheres em comparação com homens .
a patogénese exacta da AOSD é desconhecida. Vários fatores como genética, agentes infecciosos (bacterianos e virais), e fatores ambientais têm sido pensados para desempenhar um papel causador ., Mas não há fortes evidências que sugiram a sua relação causal com a doença. Um passo importante na patogénese da AOSD é a activação dos macrófagos e neutrófilos mediada pela interleucina-18 (IL-18) (evidenciada pela regulação do CD 64 em doentes com doença activa) . A patogênese da AOSD envolve a interação de numerosas citocinas ativadas. Os níveis séricos de factor de necrose tumoral- (TNF-) alfa, IL-1, IL-6, IL-18, interferão gama IFN-γ, IL-8 e SIL-2R do receptor da interleucina-2 solúvel foram elevados em doentes com AOSD activa ., Entre as várias citocinas, a interleucina 1β (IL-1β) parece estar emergindo como um regulador chave na patogênese da AOSD. Está envolvida na proliferação de neutrófilos e diapedese. Vários estudos moleculares demonstraram também que níveis elevados de IL-1β estão associados a doenças activas e graves . Foi também demonstrado em vários estudos que os níveis elevados de IL-18 em doentes com AOSD são um preditor da disfunção hepática .clinicamente, as manifestações mais clássicas de AOSD são febre, erupção cutânea, dor de garganta e artralgia com febre e artralgia sendo as mais comuns entre elas ., A febre é geralmente uma febre quotidiana alta (≥39 ° C) que ocorre à noite com retorno da temperatura normal no dia seguinte. A febre é muitas vezes acompanhada por outros sintomas ou pode apresentar-se como FUO sozinho . Em nosso paciente, sua febre de alto grau ocorreu principalmente durante as noites e foi acompanhada por faringite e erupção cutânea maculopapular. Faringite não-supurativa é um dos achados mais comuns no AOSD e pode preceder o desenvolvimento de febre ou pode ocorrer juntamente com outros sintomas., Propõe-se que a faringite em doentes com AOSD seja proveniente da pericondrite cricotireoidal subjacente . A erupção cutânea característica na doença de Still é uma lesão transitória, não prurítica, salmão colorido, macular ou maculopapular frequentemente observada durante episódios febris (ver Figura 1) . Os locais mais comuns da erupção incluem o tronco e extremidades proximais. Em um terço dos pacientes, a erupção talvez ligeiramente prurítica e pode se desenvolver em locais de lesão cutânea devido a pressão ou trauma, que é referido como fenômeno de Koebner ., A biópsia cutânea da erupção cutânea mostra uma ligeira inflamação perivascular não específica. A imunofluorescência da biópsia da pele mostra deposição perivascular de proteína C3 . Outro achado comum em muitos doentes com AOSD é uma resposta urticária exagerada a estímulos cutâneos (isto é, o teste de arranhão) que é referido como dermatógrafo . A artralgia intensa é ubiquitosamente observada em todos os doentes com AOSD. As articulações mais comumente envolvidas são os joelhos, pulsos, tornozelos e cotovelos ., A AOSD envolve muitas vezes as articulações interfalângicas distais da mão, que são comumente poupadas na doença articular inflamatória dos jovens adultos (por exemplo, LES e artrite reumatóide), com exceção da artrite psoriática. O estreitamento dos espaços carpometacarpais das mãos também é considerado específico para a AOSD (ver Figura 2) . A análise do fluido articular mostra frequentemente leucocitose neutrofílica marcada . A nossa paciente tinha envolvimento de tornozelos e joelhos bilaterais com o cuidado de outras articulações, incluindo mãos, pulsos e cotovelos., A mialgia, que é geralmente generalizada e grave, é um sintoma frequentemente encontrado durante episódios febris . Em todos os pacientes com AOSD, as culturas de garganta e serologias virais são negativas e, portanto, a terapia antibiótica é ineficaz . A linfadenopatia desenvolve-se em 44-90% dos doentes com AOSD e pode levantar a suspeita de linfoma inicialmente . Hepatosplenomegalia pode ser uma manifestação comum na fase inicial da doença. Pode ocorrer menos frequentemente pericardite ou pleurite., Síndrome de activação dos macrófagos (MAS) é uma complicação com risco de vida observada na AOSD, bem como no início Sistémico da artrite idiopática juvenil (sJIA). A sua patogénese não é claramente compreendida, mas envolve a hiperproliferação induzida pela citoquina de linfócitos T activados CD8+ e macrófagos no sistema reticuloendotelial . Deve suspeitar-se em doentes com ASOD que apresentem febre, hepatosplenomegalia, linfadenopatia, pancitopenia, transaminite, coagulopatia e envolvimento do SNC/pulmonar/renal., Aspiração e biópsia da medula óssea que mostram hemofagocitose ajudam a estabelecer o diagnóstico de MAS . Outra condição clínica que imita de perto a síndrome de ativação de macrófagos é o sistema hemofagocítico reativo (RHS) .
os testes laboratoriais na AOSD mostram características sugestivas de um processo inflamatório. O mais comum anormalidades laboratoriais incluem(i)a elevada velocidade de hemossedimentação (VHS),(ii)leucocitose (na maioria dos casos, dentro de 15.000–30.000 habitantes, principalmente neutrófilos),(iii)trombocitopenia > de 400.000,(iv)elevados níveis de ferritina.Nível elevado de ferritina é um achado não específico mas comum e uma característica útil para diagnosticar AOSD ., Os níveis de ferritina são frequentemente mais elevados (>2000 mg/mL) do que os níveis encontrados em outra doença auto-imune ou inflamatória e são provavelmente secundários à secreção de citocina induzida pelo sistema reticuloendotelial . Entre as várias isoformas da ferritina que foram descritas, uma que merece menção é a ferritina glicosilada que é tipicamente diminuída em doentes com AOSD., Estudos têm mostrado que uma combinação de glycosylated ferritina fração < 20% e ferritina nível acima do limite superior do intervalo normal melhorou a sensibilidade e a especificidade a 70,5% e 83%, respectivamente, em comparação com a utilização de elevados níveis de ferritina sozinho . O nosso doente tinha uma ferritina glicosilada a 18%. Embora a hiperferritinemia seja frequentemente útil no diagnóstico de AOSD, os níveis normais de ferritina sérica não devem excluir o diagnóstico de AOSD ., A ferritina glicosilada não deve ser utilizada para monitorizar a actividade da doença ou a resposta ao tratamento, porque permanece baixa durante muitos meses, mesmo após a doença entrar em remissão. Outros resultados laboratoriais menos frequentes na AOSD incluem albumina sérica
em 2002, Fautrel et al. propôs um novo critério que continha 2 novos marcadores: ferritina sérica e ferritina glicosilada. A sensibilidade e especificidade dos critérios Fautrel foram de 80, 6% e 98, 5%, respectivamente . Os critérios de diagnóstico Fautrel para a AOSD são mostrados abaixo.
critérios menores são os seguintes: (i) erupção cutânea típica do Still.ii) leucocitose (10.000/mm3).O diagnóstico de AOSD por critérios Fautrel requer 4 ou mais critérios principais ou 3 critérios principais e 2 critérios menores., O nosso paciente tinha todos os 5 critérios principais e 2 critérios menores.
AOSD é principalmente um diagnóstico de exclusão que deve ser considerado apenas após a exclusão de vários outros diagnósticos diferenciais . Entre muitos diferenciais, as principais doenças que devem ser excluídos são como segue:(1)Infecções: infecções viral (Rubéola, vírus de Epstein-Barr, Citomegalovírus, HIV, hepatite B e C, coxsackie, e Parvovírus), endocardite infecciosa, doença de Lyme, e a tuberculose.(2) doenças granulomatosas: sarcoidose, doença de Crohn e hepatite granulomatosa idiopática.,(3)malignidade: leucemias e linfomas.(4) doenças do tecido conjuntivo: lúpus eritematoso sistémico (les), doença do tecido conjuntivo misto (MCTD), poliarterite nodosa (PAN), granulomatose de Wegener e arterite de Takayasu.Culturas de sangue e testes serológicos podem ser úteis para descartar infecções. Distúrbios malignos podem ser diferenciados da AOSD por seu perfil hematológico, mas às vezes medula óssea e/ou biópsia de linfonodo pode ser necessária ., A febre mediterrânea familiar (FMF) e a síndrome periódica associada ao receptor TNF (TRAPS) são duas síndromes que se enquadram na categoria de síndromes de febre periódica que se assemelham muito ao quadro clínico da AOSD . Os doentes com FMF apresentam frequentemente episódios agudos e auto-limitantes de febre que duram apenas 1-3 dias. Ao contrário da AOSD, a febre na FMF não tem o padrão quotidiano típico e é acompanhada por serosite ou sinovite aguda da anca, joelho ou tornozelo. A febre pode ser acompanhada por erisipelas como erupção cutânea. A FMF geralmente começa na infância., A distribuição familiar da doença, juntamente com as características clínicas distintas e a resposta à colchicina pode ajudar o médico a obter o diagnóstico correto. A análise genética para o gene MEFV também é usada para verificar o diagnóstico em casos suspeitos. Com armadilhas, a febre dura mais tempo (≥3 a 4 semanas em média) e está associada a manifestações oculares e a um sistema eritematoso centrífugo característico. Tanto a FMF como as armadilhas começam frequentemente durante a infância e têm uma forte distribuição familiar.,
o padrão de doença dos doentes com AOSD pode ser dividido em 3 tipos distintos :(1)padrão Monocíclico ou auto-limitante, que tem um único episódio de doença sistémica de duração variável seguido de remissão completa.(2)padrão policíclico ou intermitente, em que dois ou mais episódios de doença sistémica são separados por um período de remissão sem sintomas com uma duração mínima de 2 meses.(3)padrão articular crônico, que se caracteriza pelas manifestações articulares graves que causam destruição articular.,Em vários estudos, um mau prognóstico está associado em pacientes com AOSD com início poliarticular, artrite proximal articular, episódio anterior na infância, e necessidade de esteróides sistêmicos por mais de 2 anos . Em contraste, doentes com doença sistémica monocíclico ou policíclico, sem artrite na apresentação, ou um início e curso oligoarticular mostraram um melhor estado funcional.os corticosteróides continuam a ser o tratamento de primeira linha para a AOSD, independentemente da apresentação clínica. Normalmente, a prednisolona é preferida entre os esteróides. Esteróides controlam os sintomas em cerca de 60% dos pacientes com AOSD., A injecção de esteróides intra-articulares pode ser utilizada no tratamento do padrão articular crónico da AOSD . Medicamentos antirreumatismais modificadores da doença( DMARDs), tais como metotrexato (MTX), azatioprina, ciclosporina e ciclofosfamida, são frequentemente usados para a terapêutica de manutenção da doença . A sulfassalazina causa reacções adversas graves na AOSD (desde sintomas gastrointestinais como dor abdominal, náuseas e vómitos até mielossupressão grave) e deve ser evitada . MTX é frequentemente usado devido ao seu efeito poupador de esteróides e seu potencial para prevenir o agravamento da artrite ., A ciclosporina pode ser utilizada em doentes com AOSD que apresentem síndrome de activação dos macrófagos (MAS). Uma vez que várias citoquinas, tais como TNF-alfa, IL-1 e IL-6 estão implicadas na patogénese da AOSD, os agentes biológicos podem ser utilizados em doentes refractários com AOSD . Apesar de vários estudos mostrarem a eficácia dos agentes anti-TNF (infliximab, etanercept e adalimumab) no AOSD refractário, a inibição IL-1 é considerada o principal suporte do tratamento da AOSD refractária , conduzindo a uma melhoria significativa tanto em termos clínicos como laboratoriais ., Estão actualmente disponíveis três antagonistas IL-1, ou seja, um antagonista recombinante do receptor IL-1 (IL-1Ra, anakinra), um anticorpo monoclonal humano dirigido contra IL-1β (canakinumab) e uma proteína de fusão de armadilha il-1 solúvel (rilonacept). Entre os três antagonistas IL-1, anakinra tem sido usado com mais frequência. Anakinra é particularmente eficiente no rápido alívio dos sintomas sistémicos. O seu efeito nos sintomas articulares é menos frequentemente notificado. É administrado por via subcutânea uma vez por dia, devido à sua curta semi-vida., No caso de uma resposta insuficiente a anakinra, o rilonacept e o canakinumab podem ser considerados porque têm semi-vidas mais longas e podem ser administrados semanalmente ou de 8 em 8 semanas, respectivamente . Tocilizumab é outro anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor IL-6 que demonstrou induzir a remissão em doentes com refractário AOSD para o tratamento padrão de vários estudos de caso. É também utilizado no tratamento da artrite idiopática juvenil de início Sistémico (sJIA) e é geralmente administrado como uma perfusão intravenosa mensal ou uma injecção subcutânea a cada 1-2 semanas., Tem um efeito poupador de corticosteróides marcado e um bom perfil de tolerância . A troca de Plasma e as Imunoglobulinas intravenosas são outras opções de tratamento em doentes com AOSD refractários .em conclusão, ao longo das últimas quatro décadas, a OSD ainda permanece como um dilema de diagnóstico para os médicos, uma vez que apresenta uma combinação de sintomas não específicos que podem ser causados por uma grande variedade de doenças., No entanto, o ponto-chave a lembrar é que, para os doentes que apresentam febre prolongada e inexplicável combinada com sintomas músculo-esqueléticos e erupção cutânea macular, os diagnósticos diferenciais devem incluir AOSD. Diagnóstico e tratamento atempado da doença pode prevenir complicações e levar a um prognóstico favorável com melhor qualidade de vida.
conflito de interesses
os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.
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