CCR5 (Português)

CCR5-Δ32 (ou CCR5-D32 ou CCR5 delta 32) é um alelo do CCR5.

CCR5 Δ32 é uma deleção de 32 pares de base que introduz um codão de paragem prematura no locus receptor CCR5, resultando em um receptor não funcional. O CCR5 é necessário para a entrada do vírus VIH-1 com tropismo para o tropismo. Os indivíduos homozigóticos (denotados Δ32 / Δ32) para o CCR5 Δ32 não expressam receptores CCR5 funcionais nas suas superfícies celulares e são resistentes à infecção pelo VIH-1, apesar de múltiplas exposições de alto risco., Os indivíduos heterozigóticos (+/Δ32) para o alelo mutante têm uma redução superior a 50% nos receptores CCR5 funcionais nas suas superfícies celulares devido à dimerização entre receptores mutantes e de tipo selvagem que interfere com o transporte de CCR5 para a superfície celular. Os portadores heterozigotos são resistentes à infecção pelo HIV-1 em relação aos tipos selvagens e quando infectados, os heterozigotos exibem cargas virais reduzidas e uma progressão de 2 a 3 anos mais lenta para a SIDA em relação aos tipos selvagens. A heterozigosidade deste alelo mutante também demonstrou melhorar a resposta virológica ao tratamento anti-retroviral., A CCR5 Δ32 tem uma frequência alélica (heterozigota) de 10% na Europa, e uma frequência homozigótica de 1%.pesquisas recentes indicam que CCR5 Δ32 aumenta a cognição e a memória. Em 2016, pesquisadores mostraram que a remoção do gene CCR5 dos ratos melhorou significativamente sua memória. CCR5 é um poderoso supressor para a plasticidade neuronal, aprendizagem e memória; a superativação CCR5 por proteínas virais pode contribuir para déficits cognitivos associados ao HIV.,

história evolutiva e idade do alleleEdit

o alelo CCR5 Δ32 é notável por sua origem recente, frequência inesperadamente alta, e distribuição geográfica distinta, que juntos sugerem que (a) ele surgiu de uma única mutação, e (b) ele foi historicamente sujeito a seleção positiva.dois estudos utilizaram a análise de ligação para estimar a idade da deleção CCR5 Δ32, assumindo que a quantidade de recombinação e mutação observada nas regiões genómicas que circundam a deleção CCR5 Δ32 seria proporcional à idade da deleção., Usando uma amostra de 4000 indivíduos de 38 populações étnicas, Stephens et al. estima-se que a deleção CCR5-Δ32 ocorreu há 700 anos (275-1875, intervalo de confiança de 95%). Outro grupo, Libert et al. (1998), utilizou mutações de microssatelite para estimar a idade da mutação CCR5 Δ32 em 2100 anos (700-4800, intervalo de confiança de 95%). Com base nos eventos de recombinação observados, estimaram a idade da mutação em 2250 anos (900-4700, intervalo de confiança de 95%)., Uma terceira hipótese baseia-se no gradiente norte-sul da frequência dos alelos na Europa, o que mostra que a maior frequência dos alelos ocorreu nos países nórdicos e a menor frequência dos alelos no sul da Europa. Como os Vikings historicamente ocuparam esses países, pode ser possível que o alelo se espalhou por toda a Europa devido à dispersão Viking nos séculos VIII a XII. Os Vikings foram mais tarde substituídos pelos varegues na Rússia, o que pode ter contribuído para a clina observada de leste para oeste de frequência alélica.,o HIV-1 foi inicialmente transmitido de chimpanzés (Pan troglodytes) para seres humanos no início de 1900 no sudeste de Camarões, África, através da exposição a sangue infectado e fluidos corporais enquanto chacinava carne de animais selvagens. No entanto, o HIV-1 foi efetivamente ausente da Europa até a década de 1980. Portanto, dada a idade média de cerca de 1000 anos para o CCR5-Δ32 alelo, pode ser estabelecido que o HIV-1 não exercer pressão de seleção sobre a população humana por tempo suficiente para alcançar as freqüências de corrente., Assim, outros patógenos têm sido sugeridos como agentes de seleção positiva para CCR5 Δ32, incluindo peste bubônica (Yersinia pestis) e varíola maior.Outros dados sugerem que a frequência do alelo experimentou pressão de seleção negativa como resultado de patógenos que se tornaram mais difundidos durante a expansão romana. A ideia de que a seleção negativa desempenhou um papel na baixa frequência do alelo também é apoiada por experimentos usando ratos nocaute e Influenza A, que demonstraram que a presença do receptor CCR5 é importante para uma resposta eficiente a um patógeno.,

evidência de uma única mutação

várias linhas de evidência sugerem que o alelo CCR5 Δ32 evoluiu apenas uma vez. Em primeiro lugar, o CCR5 Δ32 tem uma frequência relativamente alta em várias populações europeias diferentes, mas é comparativamente ausente nas populações asiáticas, do Oriente Médio e da Índia Americana, sugerindo que uma única mutação ocorreu após a divergência dos europeus de seu ancestral Africano. Em segundo lugar, a análise da ligação genética indica que a mutação ocorre em um fundo genético homogêneo, implicando que a herança da mutação ocorreu a partir de um ancestral comum., Isto foi demonstrado mostrando que o alelo CCR5 Δ32 está em forte desequilíbrio de ligação com microssatelitos altamente polimórficos. Mais de 95% dos cromossomos CCR5 Δ32 também carregavam o alelo IRI3.1-0, enquanto 88% carregavam o alelo IRI3.2. Em contraste, os marcadores de microssatelite IRI3.1-0 e IRI3.2-0 foram encontrados em apenas 2 ou 1,5% dos cromossomos Portadores de um alelo CCR5 Selvagem. Esta evidência de desequilíbrio de ligação suporta a hipótese de que a maioria, se não todos, CCR5 Δ32 aleles surgiu de um único evento mutacional., Finalmente, o alelo CCR5 Δ32 tem uma distribuição geográfica única que indica uma única origem Setentrional seguida de migração. Um estudo de medição das frequências alélicas em 18 populações europeias encontrou um gradiente Norte-Sul, com as frequências alélicas mais elevadas nas populações finlandesa e Mordviniana (16%), e as mais baixas na Sardenha (4%).

selectionEdit

na ausência de selecção, uma única mutação levaria cerca de 127.500 anos a aumentar para uma frequência populacional de 10%., As estimativas baseadas na recombinação genética e nas taxas de mutação colocam a idade do alelo entre 1000 e 2000 anos. Esta discrepância é uma assinatura de seleção positiva.

estima-se que o HIV-1 inserida a população humana na África no início de 1900, no entanto, as infecções sintomáticas não foram relatados, até a década de 1980. O HIV-1 epidemia é, portanto, demasiado jovem para ser a fonte de seleção positiva que levou a frequência de CCR5 Δ32 de zero para 10% em 2000 anos. Stephens, et al., (1998), suggest that bubonic plague (Yersinia pestis) had exerted positive selective pressure on CCR5 Δ32. Esta hipótese foi baseada no tempo e gravidade da pandemia da Peste Negra, que matou 30% da população europeia de todas as idades entre 1346 e 1352. Após a Peste Negra, houve epidemias menos graves e intermitentes. As cidades individuais experimentaram alta mortalidade, mas a mortalidade global na Europa foi apenas alguns por cento. Em 1655-1656, uma segunda pandemia chamada “Grande Praga” matou 15-20% da população da Europa. O importante é que as epidemias de peste eram intermitentes., Peste bubônica é uma doença zoonótica, principalmente infectando roedores, espalhada por pulgas, e apenas ocasionalmente infectando humanos. Infecção humana-a-humana da peste bubônica não ocorre, embora possa ocorrer na peste pneumônica, que infecta os pulmões. Só quando a densidade de roedores é baixa é que as pulgas infectadas são forçadas a alimentar-se de hospedeiros alternativos como os humanos, e nestas circunstâncias pode ocorrer uma epidemia humana., Com base em modelos genéticos populacionais, Galvani e Slatkin (2003) argumentam que a natureza intermitente das epidemias de peste não gerou uma força seletiva suficientemente forte para impulsionar a frequência alélica de CCR5 Δ32 a 10% na Europa.para testar esta hipótese, Galvani e Slatkin (2003) modelaram as pressões históricas de seleção produzidas pela praga e varíola. A peste foi modelada de acordo com relatos históricos, enquanto a mortalidade por varíola específica da idade foi obtida a partir da distribuição etária de enterros de varíola em York (Inglaterra) entre 1770 e 1812., A varíola infecta preferencialmente os jovens pré-reprodutivos da população, uma vez que são os únicos indivíduos que não estão imunizados ou mortos devido a infecções passadas. Como a varíola mata preferencialmente os membros pré-reprodutivos de uma população, gera uma pressão seletiva mais forte do que a peste. Ao contrário da peste, a varíola não tem um reservatório animal e só é transmitida do humano para o humano. Os autores calcularam que se a praga estivesse selecionando para CCR5 Δ32, a frequência do alelo ainda seria inferior a 1%, enquanto a varíola exerceu uma força seletiva suficiente para atingir 10%.,

a hipótese de que a varíola exerceu uma seleção positiva para CCR5 Δ32 também é biologicamente plausível, uma vez que a varíola, como o HIV, entra nos glóbulos brancos usando receptores de quimiocina. Em contraste, Yersinia pestis é uma bactéria com uma biologia muito diferente.embora os europeus sejam o único grupo a ter subpopulações com alta frequência de CCR5 Δ32, eles não são a única população que foi submetida a seleção pela varíola, que teve uma distribuição mundial antes de ser declarada erradicada em 1980., As primeiras descrições inconfundíveis da varíola aparecem no século V d. C. Na China, no século VII d. C. Na Índia e no Mediterrâneo, e no século X D. C. no sudoeste da Ásia. Em contraste, a mutação CCR5 Δ32 é encontrada apenas em populações europeias, asiáticas ocidentais e norte-africanas. A frequência anormalmente elevada de CCR5 Δ32 nestas populações parece exigir uma origem única no norte da Europa e a subsequente selecção pela varíola.

o potencial costsEdit

CCR5 Δ32 pode ser benéfico para o hospedeiro em algumas infecções (ex.,), HIV-1, possivelmente varíola), mas prejudicial em outros (por exemplo, encefalite de carrapatos, vírus do Nilo Ocidental). Se a função CCR5 é útil ou prejudicial no contexto de uma determinada infecção depende de uma interação complexa entre o sistema imunológico e o patógeno. em geral, pesquisas sugerem que a mutação CCR5 Δ32 pode desempenhar um papel deletério nos processos inflamatórios pós-infecção, que podem ferir tecidos e criar patologia adicional. A melhor evidência para esta pleiotropia antagonista proposta é encontrada em infecções por flavivírus., Em geral, muitas infecções virais são assintomáticas ou produzem apenas sintomas ligeiros na grande maioria da população. No entanto, alguns indivíduos azarados experimentam um curso clínico particularmente destrutivo, que de outra forma é inexplicável, mas parece ser geneticamente mediado. Verificou-se que os doentes homozigóticos para CCR5 Δ32 apresentam um risco mais elevado para uma forma neuroinvasiva de encefalite da carraça (um flavivírus)., Além disso, pode ser necessário um CCR5 funcional para prevenir a doença sintomática após a infecção pelo vírus do Nilo Ocidental, outro flavivírus; o CCR5 Δ32 foi associado ao desenvolvimento precoce dos sintomas e manifestações clínicas mais pronunciadas após a infecção pelo vírus do Nilo Ocidental.

Este achado em humanos confirmou uma experiência previamente observada num modelo animal de homozigosidade CCR5 Δ32., Após a infecção pelo vírus do Nilo Ocidental, o CCR5 Δ32 ratinhos tinha aumentado significativamente os títulos virais no sistema nervoso central e tinha aumentado a mortalidade em comparação com a dos ratinhos de tipo selvagem, sugerindo assim que a expressão CCR5 era necessária para montar uma forte defesa do hospedeiro contra o vírus do Nilo Ocidental.aplicações médicas edit

uma abordagem genética envolvendo intra-corpos que bloqueiam a expressão CCR5 foi proposta como um tratamento para indivíduos infectados pelo VIH-1., Quando as células T foram modificadas para que não expressassem mais CCR5 foram misturadas com células T não modificadas expressando CCR5 e, em seguida, desafiadas pela infecção com HIV-1, as células T modificadas que não expressam CCR5 eventualmente assumem a cultura, como o HIV-1 mata as células T não modificadas. Este mesmo método pode ser utilizado in vivo para estabelecer um conjunto de células resistentes ao vírus em indivíduos infectados.esta hipótese foi testada num doente com SIDA que também desenvolveu leucemia mielóide, e foi tratado com quimioterapia para suprimir o cancro., Um transplante de medula óssea contendo células estaminais de um dador compatível foi então usado para restaurar o sistema imunitário. No entanto, o transplante foi realizado a partir de um dador com 2 cópias do gene de mutação CCR5-Δ32. Após 600 dias, o doente estava saudável e tinha níveis indetectáveis de VIH no sangue e nos tecidos cerebrais e rectais examinados. Antes do transplante, foram também detectados baixos níveis de VIH X4, que não utiliza o receptor CCR5. No entanto, após o transplante, este tipo de HIV também não foi detectado., No entanto, este resultado é consistente com a observação de que as células que expressam a proteína variante CCR5-Δ32 não possuem os receptores CCR5 e CXCR4 nas suas superfícies, conferindo assim Resistência a uma vasta gama de variantes do VIH, incluindo o HIVX4. Após mais de seis anos, o paciente manteve a resistência ao HIV e foi declarado curado da infecção pelo HIV.,

O recrutamento de doentes VIH-positivos num ensaio clínico foi iniciado em 2009, no qual as células dos doentes foram geneticamente modificadas com um nuclease de dedo de zinco para transportar o traço CCR5-Δ32 e, em seguida, reintroduzidas no organismo como um potencial tratamento para o VIH. Os resultados relatados em 2014 foram promissores.inspirado pela primeira pessoa a ser curada do HIV, o paciente de Berlim, StemCyte começou colaborações com bancos de sangue do cordão umbilical em todo o mundo para rastrear sistematicamente amostras de sangue do cordão Umbilical para a mutação CCR5 a partir de 2011.,

Em novembro de 2018, Jiankui Ele anunciou que havia editado dois embriões humanos, para tentar desativar o gene CCR5, que codifica um receptor que o HIV usa para entrar nas células. Ele disse que as meninas gêmeas, Lulu e Nana, haviam nascido algumas semanas antes, e que as meninas ainda carregavam cópias funcionais do CCR5 junto com o deficiente CCR5 (mosaicismo), portanto, sendo ainda vulneráveis ao HIV. O trabalho foi amplamente condenado como antiético, perigoso e prematuro.