geneticamente editado forma de um vírus herpes simplex (HSV) superou a principal vacina candidata em um novo pré-clínicos estudo realizado por pesquisadores da Universidade de Cincinnati, Northwestern University e a Universidade de Nebraska-Lincoln., A vacina, chamada R2, é uma forma do vírus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) que causa feridas frias em torno do lábio, mas pode proteger contra o HSV tipo 2 (HSV-2), o tipo sexualmente transmissível de HSV que é geralmente responsável pelo herpes genital. Para gerar a vacina, o vírus foi eficazmente concebido para evitar que se refugiasse no sistema nervoso e evitar uma resposta imunitária.o estudo recentemente notificado demonstrou que a vacinação de cobaias com a vacina contra o vírus vivo modificado aumentou significativamente a produção de anticorpos de combate ao vírus., E quando desafiados com uma estirpe virulenta de HSV-2, animais vacinados apresentaram menos lesões genitais, reduzida replicação viral, e menos do derramamento viral que espalha a infecção para outros.
“O fato de que o derramamento viral foi derrubado muito com o R2 vacina é muito importante, porque é a disseminação do vírus, mesmo se não causar lesões—que pode, então, passar o vírus”, disse Gary Pickard, PhD, professor de medicina veterinária e das ciências biomédicas no Nebraska., “Se você tem herpes genital, você pode passar isso para o seu outro significante, sem saber que você está fazendo isso. É muito problemático. Então o fato de que o derramamento foi derrubado tanto é um bom sinal.”Pickard and colleagues reported on their studies in npj Vaccines, in a paper titled,” The R2 non-neuroinvasive HSV – 1 vaccine affords protection from genital HSV-2 infections in a guinea pig model.”
A Organização Mundial de Saúde estima que mais de 500 milhões de pessoas têm HSV-2, uma infecção que persiste por uma vida inteira e muitas vezes brilha em resposta ao estresse., Ambos HSV-1 e HSV-2 podem causar herpes neonatal, e pode causar cegueira, bem como outras infecções graves em pessoas imunocomprometidas, os autores escreveram. A infecção por HSV também pode aumentar o risco de infecção por HIV, e pode contribuir para a doença de Alzheimer ou outras formas de demência. No entanto, não existe actualmente qualquer vacina contra o HSV – 1 ou o HSV-2.
“o desenvolvimento de uma vacina eficaz para HSV é uma prioridade porque é uma infecção comum que causa estresse físico e emocional, bem como aumentar o risco de infecção pelo HIV”, a equipe observou., “A recente falha das vacinas HSV subunit destacou a necessidade de vacinas que apresentam uma gama diversificada de antigénios, incluindo o desenvolvimento de vacinas vivas atenuadas da próxima geração.”
parte da dificuldade em desenvolver vacinas HSV relaciona-se com a forma como os herpesvírus alfa, que incluem HSV, desenvolveram um mecanismo sofisticado para evitar respostas imunitárias que possam destruí-los., Depois de infectar os tecidos mucosos da boca ou do trato genitourinário, o HSV trabalha seu caminho para as pontas dos nervos sensoriais que transmitem sinais responsáveis por sensações como dor e toque. Com a ajuda de um interruptor molecular especializado, o vírus então entra na célula nervosa, batendo uma carona em moléculas que o transportam ao longo de uma fibra nervosa e para o núcleo do neurônio sensorial., Assim, enquanto a infecção mucosa é rapidamente eliminada pela resposta imunitária, os neurônios infectados tornam-se um santuário do sistema imunológico do organismo, com HSV deixando apenas quando agitado por aumentos de esteróides ou outras hormonas elevadas ao stress no hospedeiro.Pickard de Nebraska e Patricia Sollars, PhD, juntamente com Gregory Smith, PhD, e Ekaterina Heldwein, PhD, da Universidade Tufts, passaram anos estudando como evitar que HSV atingisse a segurança do sistema nervoso., Heldwein avançou esses esforços quando ela caracterizou a arquitetura de uma certa proteína alfa-herpesvírus, pUL37, que a equipe suspeitou que era parte integrante do vírus movendo-se ao longo das fibras nervosas. Análises computacionais baseadas nessa arquitetura sugerem que três regiões da proteína podem ser importantes para o processo.Smith substituiu cinco codões – a informação fundamental de codificação no DNA-de cada região do genoma viral, que os pesquisadores esperavam ajudar a impedir que o vírus invadisse o sistema nervoso., “A vacina R2 aqui avaliada é uma estirpe HSV-1 viva atenuada que codifica a proteína pUL37 tegumentos mutada na Região 2, o que é essencial para a neuroinvasão”, escreveram os autores. A pesquisa indicou que ” … a abordagem R2 mostrou potencial como uma nova vacina HSV viva atenuada capaz de amplificar a apresentação de todo o grupo de antigénios HSV na ausência de complicações do sistema nervoso ou o estabelecimento de infecções latentes.,”
Quando Pickard e Sollars ratos injetados com um vírus modificado na região 2, ou R2, da proteína, eles descobriram que, em vez de avançar mais profundamente no sistema nervoso, o vírus foi preso ao nervo terminal. Mas a equipe reconheceu que modificar o HSV não era suficiente, e poderia ter consequências não intencionais. “Você pode impedir que o vírus entre no sistema nervoso”, disse Pickard, “isso não é difícil de fazer fazendo mutações amplamente debilitantes., Mas quando você derruba o vírus tanto que ele não se replica bem, você não é recompensado com uma resposta imune robusta que pode protegê-lo de futuras exposições.”
Felizmente, os estudos da equipa em ratinhos mostraram que o vírus com mutação R2, bem como uma vacina em ratinhos. “A vacina R2 aqui avaliada é uma estirpe HSV-1 viva atenuada que codifica a proteína pUL37 tegumentos mutada na Região 2, o que é essencial para a neuroinvasão”, escreveram os autores., “Consistente com o déficit de transporte axonal, os vírus atenuados do R2 foram especificamente eliminados do potencial neuroinvasivo e foram avirulentos em ratos”, observaram. … a abordagem R2 mostrou potencial como uma nova vacina HSV viva atenuada capaz de amplificar a apresentação de toda a coorte de antigénios HSV na ausência de complicações do sistema nervoso ou o estabelecimento de infecções latentes.”
além disso, evadiu certas questões teimosas que surgiram com outras abordagens da vacina., Algumas abordagens envolveram desafiar o sistema imunológico com apenas um subconjunto de componentes HSV, ou antígenos, primando o corpo para reconhecê-los, mas potencialmente perder outros. Alguns modificaram o vírus para que ele possa replicar apenas uma vez, impedindo a persistência a longo prazo no sistema nervoso, mas também reduzindo a propagação nos tecidos mucosos e, por extensão, uma resposta imune stout.,
“então é a mesma história uma e outra vez: ou sua vacina subunitária não apresenta antigénios suficientes, ou você faz o vírus vivo essencialmente tão doente que não funciona muito bem para gerar uma resposta imunitária”, disse Pickard. “É por isso que estamos tão otimistas sobre nossa plataforma R2, porque ela evita todos esses problemas.”Encorajadoramente, a nova vacina R2 estava gerando resultados muito promissores. “A vacina R2 aqui avaliada é uma estirpe HSV-1 viva atenuada que codifica a proteína pUL37 tegumentos mutada na Região 2, o que é essencial para a neuroinvasão”, escreveram os autores., “Consistente com o déficit de transporte axonal, os vírus atenuados R2 foram especificamente ablados de potencial neuroinvasivo e foram avirulentos em ratinhos … a abordagem R2 mostrou potencial como uma nova vacina HSV viva atenuada capaz de apresentação amplificada de todo o coorte de antigénios HSV na ausência de complicações do sistema nervoso ou o estabelecimento de infecções latentes.,David Bernstein, um pesquisador do Centro Médico do Hospital Pediátrico de Cincinnati, que avalia os candidatos à vacina contra o vírus herpes através de um programa apoiado pelo National Institutes of Health, tomou nota do sucesso da equipe e chegou a Northwestern Smith em 2018. Bernstein decidiu testar a eficácia de uma forma modificada de R2 HSV-1 contra a infecção HSV-2 em cobaias. Por mais promissores que os seus resultados anteriores tivessem sido, Pickard não tinha a certeza se uma vacina HSV-1 estaria à altura da tarefa de gerar imunidade contra o HSV-2.,
é encorajador constatar, os resultados mostraram que apenas uma das dezenas de R2-inoculados cobaias desenvolvido lesões agudas depois de ser injetado com o HSV-2, em comparação com cinco dos 12 animais recebendo outra vacina candidata que teve, recentemente, uma falha humana ensaio clínico. E enquanto o candidato à vacina previamente testado em seres humanos não teve qualquer efeito perceptível no número de dias em que as cobaias libertaram o vírus, a vacina R2 da equipa reduziu o período de eliminação de 29 dias para cerca de 13., “Talvez de maior significado, a disseminação recorrente de vírus foi reduzida em 33-64% em cada um dos grupos vacinados R2”, comentaram os investigadores. “Isto é particularmente importante porque a disseminação recorrente de vírus é o principal meio de transmissão HSV.”Ao contrário dos cobaias que não receberam nenhuma vacina ou do candidato falhado, aqueles que receberam a vacina R2 não mostraram sinais de HSV-2 no aglomerado de células cerebrais que normalmente a abrigam. Anticorpos neutralizantes, entretanto, registraram cerca de três vezes mais nos cobaias vacinadas com R2 do que nos vacinados com o outro candidato à vacina., “O uso de vacinas HSV vivas atenuadas que se replicam robustamente nos tecidos das mucosas, mas são abatidas para a neuroinvasão, oferece uma abordagem promissora para as vacinas HSV”, comentaram os cientistas.com uma versão HSV – 1 da vacina R2 mostrando uma proteção cruzada tão promissora contra o seu homólogo sexualmente transmissível, os investigadores procuram desenvolver e testar uma vacina HSV-2 contra o vírus HSV-2. “Consideramos estes resultados altamente encorajadores, especialmente considerando que o R2 é um vírus HSV-1 e foi avaliado para proteção cruzada contra o desafio HSV-2”, ressaltaram os investigadores., Pickard acrescentou: “Se você está fazendo anticorpos contra as proteínas desse vírus em particular, é lógico (que) que funcionaria melhor do que se você está fazendo um anticorpo contra algo que é ligeiramente diferente. É essa a nossa expectativa.”
na época em que Bernstein e seu programa NIH estavam expressando interesse no projeto da vacina R2, Pickard e Smith estavam lançando uma startup, Thyreos, para desenvolver e comercializar ainda mais o projeto da vacina R2. A equipa está a trabalhar em vacinas para animais-especificamente bovinos e porcos—que se debatem com herpesvírus Alfa., No gado bovino, o herpesvírus bovino pode causar doenças respiratórias, refrear o apetite, e até mesmo contribuir para os vitelos abortados, todos os quais somam bilhões de dólares em receita perdida anualmente. Embora exista uma vacina de vírus vivo modificada para o gado, ela também entra no sistema nervoso bovino. E isso, disse Pickard, pode soletrar problemas no gado tão facilmente quanto nas pessoas.
“O que acontece, então, é que quando essas vacas são carregadas em um caminhão e enviadas para um lote de alimentação, é um ambiente estressante”, disse ele. “O vírus escondido no sistema imunitário reativa., Eles começam a libertar o vírus das excreções no nariz, e eles podem então passar o vírus para outros animais naquele lote de alimentação, e o gado pode ter doenças respiratórias. “Então o fato de que nossos vírus modificados R2 não entram no sistema nervoso não é apenas uma coisa acadêmica. Na verdade, tem uma aplicação real e prática para a indústria pecuária.”
na esperança de que estudos futuros mostrarão a superioridade do projeto R2 em relação à atual vacina para toda a indústria, Pickard e Smith estão embarcando em uma rodada inicial de financiamento de sementes para a empresa., Na verdade, a equipe inicialmente desenvolveu o projeto R2 no vírus alphaherpesvirus pseudorabies que infecta porcos, e Pickard também expressou confiança na promessa do projeto para proteger porcos. Embora durante a década de 1990 e início da década de 2000, uma campanha dos EUA erradicou com sucesso pseudorábios do país—em grande parte através da vacinação—como com o gado bovino, a vacina pode entrar no sistema nervoso de porcos e tem provado menos sucesso em países que são menos vigilantes sobre surtos.,
“Novamente, estamos bastante confiantes de que a nossa vacina contra o vírus R2 dos pseudorabies será mais eficaz do que o que tem estado lá fora”, disse Pickard. “Em termos de proteger porcos, vai ter um grande impacto em algum momento. Estes agentes patogénicos podem sobreviver ao transporte trans-Pacífico em ingredientes ou produtos para alimentação animal. Quando você fala com pessoas que estão preocupados com a biossegurança, eles dizem que o que quer que esteja acontecendo em outros lugares do mundo em termos desses vírus, eventualmente, eles podem aparecer aqui. É só uma questão de tempo.”
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