introdução
a inibição da síntese das prostaglandinas pela aspirina e outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) foi descrita pela primeira vez há mais de 20 anos.1 Os AINEs são agora um dos medicamentos mais comumente usados em todo o mundo, com vendas anuais na ordem de US$13 bilhões. Estes medicamentos são frequentemente utilizados para o tratamento de doenças músculo-esqueléticas e para outras causas de dor aguda e crónica., Apesar da sua eficácia clara no tratamento da inflamação, os AINEs são uma causa significativa de efeitos adversos, particularmente ulceração gastrointestinal2 e alteração da função renal. a enzima responsável pela síntese das prostaglandinas é a cicloxigenase (COX). Após a observação de que a dexametasona inibe o aumento da actividade da COX induzida nos macrófagos, mas não tem qualquer efeito na produção basal de prostaglandinas, foi proposto que existiam duas enzimas, a COX-1 e a COX-2.,3 a enzima COX-1 parece ter principalmente um papel de “limpeza”, preservando a função fisiológica normal no intestino e no rim e estando envolvida com a activação das plaquetas. A enzima COX-2 é induzida durante a inflamação e reparação dos tecidos e também tem papéis fisiológicos significativos a desempenhar na reprodução e na função renal(Fig. 1). A função molecular e as estruturas proteicas das isoformas da COX foram rapidamente identificadas. Isto levou ao desenvolvimento de uma série de inibidores selectivos da COX-2., Estes medicamentos devem proporcionar a mesma eficácia que os AINEs não selectivos com menos reacções adversas gastrointestinais.existe um enorme mercado potencial para estas drogas. Nos primeiros meses após o seu lançamento nos EUA, as vendas de um inibidor da COX-2 excederam as do sildenafil. Fig. 1 enzimas ciclo-oxigenase. a COX-1 está envolvida em funções fisiológicas normais, incluindo a produção de prostaglandinas protectoras no estômago. A COX-2 é induzida por inflamação. ambas as enzimas são inibidas por fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)., Os inibidores da COX-2 têm pouco efeito na actividade da COX-1, pelo que não inibem a síntese das prostaglandinas.

Fig. Selectividade dos inibidores da COX-2 e dos fármacos anti-inflamatórios não esteróides (IC80) A linha ” 0 ” indica equipotência.

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Assessment of COX-2 selectivity
there is a wide variety of assays to assess COX-1 and COX-2 selectivity.,Isto levou a confusão na notificação dos efeitos relativos de alguns dos novos inibidores selectivos, dependendo do sistema de doseamento utilizado. O doseamento do sangue total humano é provavelmente o melhor actualmente disponível para avaliar a inibição da COX-1 e da COX-2.este ensaio foi recentemente modificado ligeiramente como o ensaio no sangue total modificado por William Harvey (WHMA). Foi notificada uma vasta gama de razões COX-2/COX-1 para os AINEs actualmente disponíveis e experimentais.Estes dados estão resumidos na Fig., 2 com o rofecoxib a ser mais de 50 vezes selectivo da COX-2 e o celecoxib a ser 5 a 50 vezes selectivo da COX-2. O Diclofenac, o sulindac e o piroxicam apresentam uma selectividade para a COX-2 inferior a 5 vezes.A Medição da inibição da COX na mucosa gástrica através da utilização de biopsias gástricas pode também fornecer informação adicional importante. Embora estas investigações possam definir a selectividade da COX, não implicam necessariamente que os fármacos selectivos da COX-2 melhorem os perfis de segurança – tal só pode ser demonstrado por ensaios clínicos controlados aleatoriamente., ao comparar os efeitos adversos dos inibidores da COX-2 com os dos AINEs, devem ser utilizados estudos clínicos. É essencial comparar doses com eficácia semelhante.apesar de os novos inibidores da COX-2 terem tido incidências de lesão gástrica significativamente mais baixas nos estudos de curto prazo, são necessários estudos anti-inflamatórios e gastrointestinais de 12 meses contra os AINEs padrão para avaliar completamente a sua eficácia e efeitos adversos., em estudos de dose única, o celecoxib (100 mg e 400 mg) foi superior ao placebo e tão eficaz como a aspirina (650 mg) no alívio da dor dentária. Os estudos de fase II e III, até seis meses, em doses de 100-400 mg/dia para a osteoartrite e de 200-800 mg/dia para a artrite reumatóide mostraram equivalência ao naproxeno 1 g por dia ou ao diclofenac 150 mg por dia em termos de eficácia. Em voluntários normais, estudos endoscópicos com 100 mg ou 200 mg de celecoxib, duas vezes por dia, durante sete dias, revelaram níveis de lesão da mucosa gástrica semelhantes aos do placebo., Estudos maiores de 3e6 ou 6 meses mostraram que a incidência de úlceras foi semelhante ao placebo e significativamente reduzida em comparação com naproxeno e diclofenac. o Rofecoxib tem uma semi-vida longa e é adequado para a administração de uma vez por dia na osteoartrose e artrite reumatóide. Uma dose única de 50 mg é superior ao placebo e equivalente a 400 mg de ibuprofeno ou 550 mg de naproxeno para aliviar a dor aguda após extracção dentária. A lesão da mucosa gástrica aos sete dias é semelhante ao placebo, mas inferior a 2, 4 g de ibuprofeno por dia ou a 2, 6 g de aspirina por dia., Uma análise recente de oito duplo-cego, randomizado e controlado ensaios, incluindo dois de um ano de estudos de eficácia versus diclofenaco 150 mg por dia, em mais de 5000 pacientes com osteoartrite tem relataram significativamente mais baixa acumulado em 12 meses incidência de perfurações, úlceras e superior sangramento do trato gastrointestinal com rofecoxib do que com outros Aines (1.3% versus 1.8%).7

Future directions
Significant interest has now been shown in the role that inflammation (driven by COX-2) plays in conditions such as Alzheimer disease and colonic carcinoma.,8 a COX-2 é certamente induzida em torno das placas inflamatórias vistas amplamente em todo o sistema nervoso central na doença de Alzheimer, e a expressão da COX-2 é dramaticamente regulada no carcinoma colónico. Os dados epidemiológicos apoiam o argumento de que os doentes a tomar AINEs têm uma menor incidência e uma menor taxa de progressão da doença de Alzheimer. Os AINEs também reduzem a taxa de crescimento dos pólipos colónicos no ser humano 9 e a incidência de tumores colónicos em animais., os inibidores selectivos da COX-2 parecem ter efeitos semelhantes, aumentando a pressão arterial e reduzindo a função renal, à semelhança dos inibidores não selectivos da COX. Os inibidores selectivos da COX – 2 não devem ser administrados a pessoas com sensibilidade à aspirina, uma vez que não existem estudos publicados que demonstrem que isto é seguro para estes doentes. Embora exista alguma preocupação teórica relacionada com o potencial risco aumentado de trombose com inibidores da COX-2, este facto não parece ter sido confirmado pelos estudos realizados até à data., No entanto, são necessários estudos de maior dimensão e de mais longo prazo para responder a estes e outros problemas, tais como se a cicatrização da úlcera pode ou não ser afectada por um inibidor selectivo da COX-2. Uma vez que estes medicamentos têm o potencial de uso generalizado na comunidade, é importante que sejam realizados estudos de custo-eficácia, embora pareça que os inibidores selectivos da COX-2 podem ser rentáveis para os doentes com elevado risco de complicações úlceras.10

conclusão
a eficácia dos novos fármacos não é superior à dos AINEs., No entanto, se os estudos actuais de grandes resultados do celecoxib e do rofecoxib confirmarem a redução da toxicidade gastrointestinal, estes fármacos irão aumentar as opções para o tratamento da artrite.