Interlocus IG e translocações do Gene TCR

não só os genes IG e TCR são submetidos a rearranjos intralocus, como a sua recombinação aberrante também causa translocações e inversões cromossómicas interlocus. Estes rearranjos cromossômicos podem criar genes receptores de antígenos híbridos quando dois loci de antígenos diferentes se recombinam uns com os outros. Uma pequena fracção dos als pediátricos da linhagem das células B ou T abrigam estes rearranjos do gene do receptor híbrido.,Em alternativa, os rearranjos cromossómicos podem justaposar genes não-IG/não–TCR induzindo a transformação com o potenciador regulatório e elementos promotores dos genes IG ou TCR como um segundo tipo de rearranjo interlocus. Os erros de recombinação V(D)J deste tipo,337 causando a regulação transcricional dos genes não–IG/não–TCR justapostos, ocorrem em subconjuntos de todos os pediátricos, especialmente na célula-T.

SIL-SCL rearrangements and SCL translocations disrupting TCR genes are present in approximately 30% of cases of T-cell ALL overall., O gene SCL (TAL1) na banda cromossômica 1p34, que codifica um fator básico de transcrição de helix-loop-helix(bHLH), foi descoberto pela primeira vez na junção de ponto de ruptura de translocação T(1;14) (p34;q11) envolvendo o locus Alfa-delta TCR em uma leucemia de células estaminais.Todos os casos contêm um tipo diferente de rearranjo SCL, no qual a actividade recombinase V(D)J ilegítima em sequências de sinal tipo recombinase em SCL e SIL (locus de interrupção SCL) cria uma supressão intersticial no cromossoma 1p. o rearranjo SIL-SCL provoca uma regulação aberrante da expressão SCL pelo promotor SIL.,339,340 a translocação t(1;3) (p34;p21), a fusão SCL e o gene não antigénio receptor TCTA, é mediada por um mecanismo semelhante de actividade de recombinase V (D)J ilegítima.341

em outras translocações recorrentes em todas as células-T, vários genes do factor de transcrição oncogénica, tais como o LMO1, o LMO2, o LYL1 e o HOX11(TLX1) são fundidos a diferentes loci TCR, levando a uma expressão não programada da proteína do factor de transcrição relevante.72 translocações LMO2 ocorrem em 10% a 20% das alas das células T., Experiências com Microarray demonstraram que os genes do factor de transcrição oncogénica podem ser sobreexpressos em células T em todos os subconjuntos em fases de maturação distintas e são marcadores de prognóstico, mesmo quando os estudos convencionais de cariotipagem não revelam tais translocações.342 For example, dual-color FISH analysis and a ligation-mediated PCR assay have revealed cryptic translocations of the HOX11(TLX1) gene with the TCRD locus in most T-cell ALLs in which there was high HOX11 expression.,343 esta descoberta é particularmente intrigante porque a expressão de alto nível HOX11 na célula-T está correlacionada com um prognóstico favorável.343 In addition, the CD34−, CD1a+, CD4 8 double-positive cortical immunophenotype has suggested that the immature β pre-αβ stage of maturation arrest is associated with high HOX11 expression.Estes resultados demonstraram que a citogenética molecular pode fornecer avaliações mais sensíveis e consistentes de todos os mecanismos oncogénicos em comparação com a cariotipagem convencional.,

o exemplo mais recentemente identificado de uma translocação recorrente do gene TCR na célula-T é a translocação t(6;7) (q23;q34), que justapõe o gene C-MYB na banda de cromossomas 6q23 com o locus TCRB.344 embora as localizações subteloméricas de TCRB e C-MYB impedissem o reconhecimento deste rearranjo por cariotipagem convencional, o rearranjo é facilmente detectável com métodos como o peixe, o teste de coagulação do Sul ou o teste de PCR.,A clonagem Molecular revelou uma sequência de hepatâmeros adjacente ao ponto de ruptura de translocação no gene C-MYB, consistente com a atividade de recombinase V(D)J ilegítima como mecanismo desta translocação. In this translocation, placement of C-MYB in close proximity with the TCRB enhancer regulatory element results in aberrant expression of the translocated C-MYB allele and a gene expression signature consistent with upregulation of various proliferation and mitosis genes.A translocação t (6;7) é de interesse clínico porque a Idade Média dos doentes é de apenas 2 anos.,2 anos de idade,344, o que é incomum porque T-cell tudo é pouco frequente em crianças pequenas. Esta translocação exemplifica a importância da cooperação de mutações em toda a patogênese pediátrica, porque muitos casos de célula-T todos com T (6;7) a translocação também contém mutações NOTCH1 e deleções de ARF CDNK2A p16.344 a expressão C-MYB desregulada na célula T, todos os jovens, também podem resultar de duplicações de genes, como demonstrado por análises de peixes moleculares e de fibras do número de cópias de genes C-MYB.,344 C-MYB é expresso em níveis elevados no timo, e tem sido sugerido que a desregulamentação do C-MYB resulta de uma expressão344 sustentada e não ectópica; nesse sentido, difere de vários outros fatores de transcrição perturbados em todas as células T.

outra translocação de todas as células T, t(7;9) (q34;q34.3), funde TCRB ao gene que codifica a proteína do receptor transmembranar NOTCH1, que regula a maturação das células T.,Esta translocação é extremamente incomum, ocorrendo em menos de 1% dos casos de todas as células-T; no entanto, foi mais recentemente demonstrado que pelo menos 50% de todas as células-T têm ativando mutações no NOTCH1 intragênico, incluindo casos com outras translocações principais.A activação das mutações NOTCH1 que afectam o domínio da heterodimerização extracelular (HD) resulta numa activação independente dos ligandos, enquanto que as que afectam o domínio da praga intracelular causam um aumento da estabilidade da proteína., A proteína NOTCH1 mutante é um alvo terapêutico potencial dos inibidores da gama-secretase, que podem bloquear a sinalização mediada pela NOTCH1 em todas as células T.A inibição da sinalização NOTCH1 pelos inibidores da gama-secretase está associada à regulação da proteína supressora tumoral da fosfatase e tensin (PTEN).Embora um ensaio clínico de Fase 1-2 da inibição da gama-secretase não tenha demonstrado eficácia em todas as células T, A resistência observada ao fármaco pode ser atribuída em parte à eliminação do gene PTEN., O PTEN inibe a via PI3K-AKT e a perda da função PTEN está associada à activação do AKT e a uma mudança na dependência do oncogene da via NOTCH1 para a via de sinalização do AKT. Análises de mutação PTEN indicaram que um subconjunto de todas as células T (8%) contém mutações deste gene no diagnóstico, independentemente ou em conjunto com mutações NOTCH1 ou, alternativamente, as mutações PTEN podem ser alterações secundárias associadas à progressão da doença.,

Análogo ao interlocus TCR rearranjos do gene em células T de TUDO, molecular abordagens têm também vindo a revelar de precursores de células B de TUDO, e o romance translocações que se justapõem IG genes com oncogênicos do fator de transcrição de genes têm sido identificados e caracterizados. Um exemplo recente é o t(6;14) (p22.3;q32.22) que funde a região de junção do gene IGH com o gene de codificação ID4.,A translocação causa sobre-expressão do fator de transcrição ID4 bHLH e está associada com um CD19+, CD10+, HLADR+, TdT+ precursor comum imunofenótipo de células B, características clínicas de baixo risco e prognóstico favorável.Esta translocação é muitas vezes acompanhada pela eliminação dos genes do cromossoma 9p, CDKNA e PAX5, sugerindo a cooperatividade destas alterações na patogênese desta doença.348 outro exemplo de rearranjo do gene IGH é visto com o T (5;14), que ocorre em menos de 1% dos casos de todas as células B precursoras., O T (5;14) coloca o gene IL3 sob controlo regulador transcritional do locus IGH, resultando na característica clínica marcante da eosinofilia periférica associada a esta translocação.72

na entidade rara da leucemia de Burkitt, a expressão do MYC oncogene é alterada por translocação para o IGH ou, menos frequentemente, para o locus da cadeia de luz IGK ou IGL, mas a transformação oncogénica em um estágio de desenvolvimento de células B mais maduro é refletida pela expressão IgM na superfície celular de leucemia.,

outra área de interesse tem sido a aplicação de abordagens moleculares para determinar as origens temporais de rearranjos do gene do fator de transcrição. Estudos de todos os gémeos monozigóticos e estudos de todas as aberrações citogenéticas moleculares nas manchas de sangue neonatal Guthrie têm sido úteis para indicar se vários todos os subtipos surgem antes ou depois do nascimento., No caso de todas as células T, há evidências recentes de que a doença não é iniciada in utero ou que a aberração clonal na maioria dos casos está presente abaixo da sensibilidade de detecção da PCR no momento do nascimento.No entanto, estes achados estão em contraste com achados baseados em PCR sobre rearranjos do gene TCR em dois outros estudos, que foram consistentes com uma origem pré-natal de todas as células T.,350,351 num dos três casos de células T todas com mutação NOTCH1, a mutação NOTCH1 foi detectável no ADN da mancha sanguínea Neonatal Guthrie, enquanto que o rearranjo SIL-SCL no mesmo caso ocorreu mais tarde como um acontecimento pós-natal.Desta forma, as alterações do factor de transcrição associadas a IG e TCR específicas e/ou alterações do factor de transcrição associadas a leucemia em pelo menos algumas células T são acontecimentos In utero, mesmo que a latência para doença clinicamente evidente possa ser prolongada. A maioria dos subtipos de células B precursoras também iniciam in utero (ver mais adiante).