Em outubro de 1957, com a dedicação de um ginásio no Manhattanville College, em memória de outro Kennedy, irmã, Kathleen – que tinha morrido em um acidente de avião na França, em 1948, Jean Kennedy Smith introduziu a Joan para ela, o irmão mais novo de Edward (uma.k.um. Ted), então um estudante na Universidade de Virgínia faculdade de Direito, em Charlottesville. O casal ficou noivo rapidamente e Joan ficou nervosa sobre se casar com alguém que ela não conhecia muito bem. Joe Kennedy insistiu que o casamento deveria prosseguir, e eles se casaram em 29 de novembro de 1958, em Bronxville, Nova Iorque., O casamento da pequena família foi realizado apenas algumas semanas depois que o irmão mais velho de Ted, o senador John F. Kennedy, ganhou sua reeleição esmagadora para seu assento no Senado dos Estados Unidos representando Massachusetts em 1958. Joan teve três filhos com Ted Kennedy: Kara Kennedy (1960-2011), Edward M. Kennedy Jr. (n. 1961) e Patrick J. Kennedy (n. 1967).duas das suas crianças foram vítimas de cancro. Ted Jr. desenvolveu câncer ósseo aos 12 anos, o que resultou na remoção de uma parte de sua perna direita em 1973, e Kara foi tratada por câncer de pulmão em 2003., A filha Kara Kennedy morreu de ataque cardíaco aos 51 anos em 16 de setembro de 2011.Ted sofreu uma grave lesão nas costas em um acidente de avião em 1964 enquanto fazia campanha para seu primeiro mandato completo no Senado. Joan assumiu o calendário completo de aparição da campanha para sua reeleição bem sucedida em 1964. Ele já havia vencido uma eleição especial em novembro de 1962 para servir os últimos dois anos do mandato de seu irmão John no Senado de seis anos; John tinha renunciado do Senado dos Estados Unidos em sua eleição de novembro de 1960 como o 35º presidente dos Estados Unidos.,em julho de 1969, Ted Kennedy foi envolvido em um acidente de carro em uma ponte na Ilha Chappaquiddick em Massachusetts que resultou na morte de sua passageira, Mary Jo Kopechne. Embora grávida e confinada à cama na sequência de dois abortos anteriores, Joan participou do funeral de Kopechne. Três dias depois, ela ficou ao lado de seu marido em um tribunal local, quando ele se declarou culpado de deixar o local de um acidente. Ela sofreu um terceiro aborto espontâneo pouco depois.,

Joan Kennedy, em Boston, no Rose Desfile de comemoração da mãe-de-lei Rose Kennedy aniversário de 90 anos em 1980

O casal separou-se em 1978, após vinte anos de casamento. Ela posteriormente contou à revista de McCall sobre seu alcoolismo e seu trabalho para ficar sóbria. Eles permaneceram juntos oficialmente durante sua fracassada campanha presidencial dos Estados Unidos de 1980, mais tarde anunciando planos de divórcio em 1981; o divórcio foi finalizado em 1983.