linfoma das células do manto

o que todos os médicos precisam de saber:

linfoma das células do manto (MCL) é um subtipo raro do linfoma não-Hodgkin, compreendendo aproximadamente 7% de todos os casos. A Idade Média dos pacientes no diagnóstico é de 65 anos e os homens representam 75% dos casos. A grande maioria dos pacientes presentes com doença estágio IV, e o trato gastrointestinal, anel tonsilar de Waldeyer, medula óssea e baço são comumente envolvidos.

MCL não é curável com a quimioterapia combinada., A mediana da sobrevivência global é de 6 a 7 anos, que é significativamente mais Curta Em comparação com subtipos indolentes do linfoma não-Hodgkin, tais como linfoma folicular. Quimioterapia intensiva com ou sem consolidação com transplante autólogo de células estaminais prolonga a sobrevivência livre de progressão em doentes mais jovens, e a transplantação de células estaminais alogénicas pode resultar num controlo da doença a longo prazo em doentes altamente seleccionados.tem a certeza que o seu doente tem linfoma das células do manto? O que esperas encontrar?,

doentes com linfoma das células do manto apresentam tipicamente linfadenopatia difusa, esplenomegalia e infiltração da medula óssea. Linfócitos atípicos podem ser observados no sangue periférico. Dado que o tracto gastrintestional está frequentemente envolvido por doença, os doentes podem estar presentes na altura do rastreio da colonoscopia com polipos pequenos e difusos (polipose linfomatóide) no intestino. Os doentes podem apresentar febres, suores nocturnos ou perda de peso.uma biópsia tecidular adequada é fundamental para o diagnóstico de linfoma de células do manto., Um aspirado de agulha fina pode ser altamente sugestivo de linfoma de células do manto, mas uma biópsia excisional permite a subtipagem do linfoma de células do manto. Existem vários subtipos morfológicos de MCL, incluindo a zona do manto, variante blastóide e variantes pleomórficas.

MCL típico é constituído por células linfóides de pequeno a médio porte com núcleos irregulares. A variante da zona do manto é composta por células que se assemelham às células normais que ocupam a zona do manto dos gânglios linfáticos., A variante blastóide contém células malignas de lager, assemelhando-se a linfoblastos, e a variante pleomórfica é tipificada por células pequenas a intermediárias com células grandes e Atípicas misturadas. MCL expressa tipicamente CD20, CD5 e cyclin D1, e é negativo para CD23. Em casos raros, o CD5 é negativo. A maioria dos casos abrigam a translocação cromossômica t(11;14), que não é específica para MCL.

Cuidado com outras condições que possam imitar o linfoma das células do manto:

MCL pode imitar uma série de outros subtipos do linfoma não-Hodgkin.,

MCL pode apresentar esplenomegalia proeminente com linfócitos atípicos em circulação, imitando a apresentação clínica de leucemia linfocítica crónica. Nestes casos, as células malignas podem abrigar anomalias cromossômicas observadas em leucemia linfocítica crônica (LLC), tais como a deleção 13q e deleção 17p, além do típico t(11;14) encontrado em MCL. CLL tem expressão dim CD20 e é CD23 positivo, em comparação com MCL, que é CD20 brilhante e CD23 negativo., Tal como o MCL, o linfoma da zona marginal pode apresentar-se com o envolvimento do tracto gastrointestinal ou com esplenomegalia e doença circulante.morfologicamente, ambas as entidades podem apresentar-se com pequenas células linfóides. Linfoma de zona Marginal é cyclin D1 negativo e normalmente carece de expressão CD5. Morphologically, MCL can also have nodular appearance, resembling folicular lymphoma (FL). Os imunofenótipos das duas doenças são distintos. A maioria dos casos FL expressam CD10, mas são negativos CD5 e cyclin D1., A variante blastóide da LCM tem um elevado índice de proliferação, e as células linfóides podem imitar o aparecimento de linfoblastos observados no linfoma linfoblástico.

quais os indivíduos com maior risco de desenvolvimento de linfoma de células do manto:

não existem factores predisponentes claros para o linfoma de células do manto. A doença afeta significativamente mais homens do que mulheres. Tal como com outros subtipos de linfoma não-Hodgkin, pode haver um risco aumentado em doentes com antecedentes familiares positivos de linfoma.,que estudos laboratoriais deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como deve interpretar os resultados?

os doentes com linfoma das células do manto devem ter uma contagem sanguínea completa com diferencial e uma avaliação da função renal e hepática.

desidrogenase lactato (LDH) e microglobulina beta-2 são importantes para determinar o prognóstico da LMC.para doentes com uma elevada carga de doença ou variante blastóide MCL, deve medir-se um ácido úrico para determinar o risco de síndrome de lise tumoral.,devem ser obtidas serologias da hepatite B em todos os doentes que irão receber terapêutica com rituximab, dado o risco de reactivação viral associada à quimioimunoterapia.deve efectuar-se uma biópsia da medula óssea como parte da avaliação intermédia.a amostragem de rotina do fluido espinhal cerebral não é normalmente indicada na ausência de sinais clínicos ou sintomas, embora os doentes com a variante blastóide estejam em maior risco de envolvimento do sistema nervoso central.,que estudos de imagem (se existirem) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de linfoma de células do manto?a tomografia computorizada (Tac) Do Tórax, Abdómen e pélvis deve ser obtida como parte da avaliação de Estadio. Uma TC no pescoço pode ser útil em certas circunstâncias, embora linfadenopatia envolvendo o pescoço e envolvimento do anel amígdalo de Waldeyer pode ser apreciado no exame em muitos casos. Tomografia de emissão de positrões é também uma modalidade de imagem útil nesta doença., A LMC é quase uniformemente ávida da fluorodeoxiglicose (FDG) e pode destacar áreas da doença, incluindo o tracto gastrointestinal, que podem não ser evidentes em tomografias por tomografia computadorizada. A avaliação do tracto gastrointesional (GI) com endoscopias superior e inferior pode ser útil para os doentes em fase completa.se decidir que o doente tem linfoma das células do manto, que terapias deve iniciar imediatamente?os doentes com LME não necessitam normalmente de uma terapêutica urgente para a doença volumosa ou sintomática. Raramente, doentes com envolvimento do tracto gastrointestinal podem apresentar intussuscepção ou obstrução intestinal., Adicionalmente, os doentes podem ocasionalmente apresentar ruptura esplénica que requeira cirurgia emergente. A variante blastóide é mais provável de apresentar uma doença rapidamente progressiva. Esteróides podem temporizar os sintomas até que a terapia mais definitiva pode ser iniciada.terapias mais definitivas?uma vez que a LMC é uma doença rara, existem poucos estudos aleatórios para orientar a terapêutica inicial e a participação nos ensaios clínicos é encorajada., Um subconjunto de pacientes, tipicamente aqueles com baixo volume, doença assintomática que frequentemente apresentam doença circulando no sangue periférico e esplenomegalia, aqueles com uma baixa fração Ki-67 ou com histologia da zona do manto em revisão patológica, pode ter um curso mais indolente. Estes doentes podem ser candidatos à observação, como demonstrado por um estudo de Cornell, que examinou o papel da observação em doentes seleccionados e não demonstrou qualquer impacto adverso na sobrevivência global.,CHOP (Citoxano, doxorrubicina, vincristina e prednisona) em associação com o anticorpo anti-CD20, rituximab, tem uma taxa de resposta muito elevada na LMC. No entanto, menos de metade dos doentes atinge uma remissão completa e o tempo para a falência do tratamento é decepcionante, com menos de 2 anos. Para pacientes mais jovens sem co-morbilidades significativas, abordagens mais agressivas são tipicamente defendidas.,

Rituximab mais hyper-CVAD (hyperfractionated Cytoxan, vincristina, duração e dexametasona, alternando com o metotrexato em doses elevadas cytarabine) é altamente ativo em MCL e um grande institucional único estudo demonstrou taxa geral de resposta e remissão completa taxas de aproximadamente 100% e 87%, respectivamente. As taxas de insucesso de 3 anos livres e de sobrevivência global foram de 64% e 82%. Para doentes com idade igual ou inferior a 65 anos, a sobrevivência livre de falência aos 3 anos foi de 73%. Contudo, a associação é altamente mielossupressora e são frequentes as complicações infecciosas., Quando o regime foi administrado no Grupo Cooperativo pelo Grupo oncológico sudoeste, aproximadamente metade dos doentes receberam toda a terapêutica planeada e a mediana da progressão livre e da sobrevivência global foram de 4, 8 e 6, 8 anos, respectivamente.

Uma abordagem alternativa à terapêutica inicial de MCL emprega a consolidação de doentes na primeira remissão, utilizando quimioterapia de dose elevada com recurso a células estaminais autólogas de resgate., Um estudo aleatorizado, realizado na Alemanha, atribuiu doentes com LMC em Estadio avançado ao transplante de células estaminais do interferão-alfa versus células estaminais autólogas (TSC) após quimioterapia inicial (tipo CHOP ou CHOP com ou sem rituximab). A mediana da sobrevivência livre de progressão foi significativamente mais longa no grupo ASCT aos 29 anos, versus 17 meses, sem diferença na sobrevivência global. Um estudo subsequente avaliou o aumento da dose de RCHOP (CHOP mais rituximab) alternado com rituximab e citarabina, seguido de TSC nos doentes que responderam à terapêutica. A sobrevivência livre de acontecimentos e a sobrevivência global no período de 4 anos foram de 63% e 81%, respectivamente.,

Um estudo preliminar recente de doentes Franceses aleatorizados para RCHOP versus RCHOP alternados com Rdhap (Rituxan, dexametasona, citarabina, cisplatina) seguido de ASCT. Tanto a sobrevivência livre de progressão como a sobrevivência global foram superiores neste último braço.

em doentes mais velhos com co-morbilidades ou aqueles que não são candidatos a ASCT, o RCHOP por si só não resulta num controlo duradouro da doença. A bendamustina mais rituximab é um regime altamente activo e os resultados preliminares comparando este regime com o RCHOP, revelaram um benefício na sobrevivência livre de progressão no braço da bendamustina., Um estudo aleatorizado da Europa comparou RCHOP com FCR (fludarabina, Citoxan, rituximab) com uma segunda aleatorização com interferão versus manutenção com rituximab. O RCHOP era superior ao FCR, e era significativamente melhor tolerado do que o FCR. Além disso, houve um benefício em termos de sobrevivência livre de progressão nos doentes que receberam manutenção com rituximab.,

para doentes com doença recorrente: ibrutinib, foi recentemente aprovado um inibidor oral da BTK (tirosina quinase de Bruton) no linfoma das células do manto recidivante / refractário com taxas de resposta global e completa de 68% e 21%, respectivamente, com PFS mediana de aproximadamente 14 meses. O Bortezomib, a lenalidomida e o temsirolímus são fármacos activos, com mais de 30 a 50% dos doentes a responderem à terapêutica com um único agente. A bendamustina é um agente altamente activo neste contexto e pode ser combinada com o rituximab., Adicionalmente, os regimes de quimioterapia de segunda linha tipicamente utilizados em linfomas agressivos, tais como: arroz (rituximab, ifosfamida, carboplatina, etoposido), RDAP (rituximab, dexametasona, citarabina, Cisplatina), Rgem-ox (rituximab, gemcitabina, oxaliplatina) também são regimes activos. Para doentes mais jovens com doença sensível à quimioterapia, o transplante de células estaminais alogénicas de intensidade reduzida pode oferecer a possibilidade de controlo a longo prazo da doença. Doença do enxerto versus hospedeiro e complicações infecciosas, no entanto, podem causar morbilidade e mortalidade significativas a curto e longo prazo.,que outras terapias são úteis para reduzir as complicações?os doentes com carga tumoral significativa, evidenciada por doença volumosa, um nível elevado de LDH e/ou ácido úrico elevado, devem receber alopurinol para profilaxia da lise tumoral. Rasburicase deve ser administrado no caso raro de um doente desenvolver lise tumoral Franca. Em doentes com mais de 65 anos a receber regimes agressivos de quimioimunoterapia, devem ser utilizados factores de crescimento dos glóbulos brancos (Neupogénio ou pegfilgrastim) para reduzir as taxas de neutropenia febril.,

além disso, os doentes a receber bendamustina estão em maior risco de reactivação da varicela zoster e os doentes a receber fludarabina estão em risco tanto para a pneumonia por Pneumocystis jiroveci como para o zoster, devendo estes doentes receber profilaxia adequada.o que deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?o linfoma das células do manto não é curável com a quimioimunoterapia convencional. Globalmente, a mediana da sobrevivência é de aproximadamente 6 a 7 anos., Para os doentes mais jovens, quimioterapia agressiva, com ou sem consolidação, com quimioterapia de dose elevada e salvamento de células estaminais prolonga a sobrevivência sem progressão, em comparação com a terapêutica padrão, com uma mediana de mais de 5 anos. Para os doentes com doença sensível à quimioterapia, o transplante de células estaminais alogénicas, tipicamente com regimes condicionadores de intensidade reduzida, pode oferecer um controlo a longo prazo da doença com taxas de sobrevivência livre de progressão de 3 anos no intervalo de 30 a 50%., A toxicidade desta abordagem, no entanto, é significativa com a mortalidade sem recidiva de 1 ano superior a 10% e até 50% dos doentes irão desenvolver doença crónica do enxerto versus o hospedeiro.

o Índice de prognóstico Internacional do linfoma das células do manto é um indicador forte do resultado e foi validado em vários estudos. Na versão simplificada, os doentes recebem pontos com base na idade, no estado de desempenho do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), LDH e no número de glóbulos brancos., Os doentes são então divididos em grupos de baixo, médio e alto risco, com sobrevivências médias de “não atingido”, “51 meses” e “29 meses”, respectivamente.

a fracção Ki-67 é também um forte preditor do resultado com os doentes no intervalo inferior a 10% com o resultado mais favorável. Pacientes com frações Ki-67 entre 10 e 30%, têm um prognóstico intermediário e aqueles com mais de 30%, têm os resultados mais desfavoráveis., Além disso, a variante blastóide da LMC, que normalmente tem uma fracção elevada de Ki-67, tem um curso clinicamente agressivo e também está associada a um maior risco de recaída no sistema nervoso central (SNC).

e se cenários.e se um doente recidiva após quimioterapia de dose elevada e resgate de células estaminais autólogas?

Existem vários agentes de quimioterapia activos para doentes com doença recidivante, incluindo ibrutinib, bortezomib, lenalidomida e bendamustina, bem como regimes de combinação utilizados em linfomas agressivos., Para os doentes mais jovens sem co-morbilidades significativas, os doentes cuja doença responde à quimioterapia podem ser candidatos a um transplante alogénico de células estaminais de intensidade reduzida.e se um doente desenvolver uma doença que envolva o sistema nervoso central?

os doentes devem receber doses elevadas de metotrexato ou de regimes baseados em citarabina que atinjam uma penetração adequada no SNC, com ou sem quimioterapia intratecal, para envolvimento leptomeningeal. Se um doente tiver uma resposta favorável à terapêutica, deve considerar-se a transplantação de células estaminais.,acredita-se que a maioria dos casos de LMC advêm de células B do centro pré-germinal, que demonstram genes pesados e leves rearranjados, tipicamente sem hipermutação somática. Um subconjunto de casos, no entanto, pode ser derivado de células-B que são antígenos experimentados como evidenciado pela hipermutação somática.,

A grande maioria dos casos de MCL harbor a translocation t(11;14) (q13;q32), justapondo o cyclin D1 (BCL-1, CCND1 ou PRAD1) locus e o gene locus da cadeia pesada de imunoglobulina no cromossoma 14, levando a uma maior expressão da cyclin D1, que regula a fase G1 do ciclo celular. Os ciotogenéticos padrão identificam a translocação t (11;14) em aproximadamente metade dos casos, mas a grande maioria dos casos será positiva pela hibridização por fluorescência in situ.

a very small subset of cases express cyclin D2, as opposed to cyclin D1, but overexpression of SOX11 is seen in both groups., São comuns eventos genéticos adicionais que inactivam as vias normais de resposta ao ADN. As vias PI3K/AKT/mTOR e factor nuclear kappa-potenciador da cadeia de luz das células B activadas (Nf-kappa B) também parecem ser importantes na patogénese da MCL.

a maioria dos casos da variante blastóide portam anomalias citogenéticas adicionais, com mutações frequentes envolvendo p53. Além disso, anomalias nos genes envolvidos no ciclo celular, tais como p16, p17 e p27, são comuns., Alterações no número de cópias também foram frequentemente identificadas no linfoma de células do manto, particularmente ganhos em 3q e 6p e Perdas de 13q.

que outras manifestações clínicas podem ajudar-me a diagnosticar o linfoma de células do manto?linfoma de células do manto envolve frequentemente o tracto gastrointesional. Os pacientes submetidos a colonoscopia de rotina raramente apresentam polipos pequenos difusos, que no exame patológico demonstram envolvimento da LCM. Os doentes com envolvimento do anel amígdalo de Waldeyer têm um risco particularmente elevado de envolvimento gastrointestinal (GI).,tipicamente, os doentes com LMC apresentam linfadenopatia assintomática, difusa e esplenomegalia, mas também podem desenvolver febres, suores nocturnos ou perda de peso, particularmente em doentes com elevada carga de doença ou com variante blastóide. O envolvimento do SNC é muito raro na apresentação com LMC, mas é mais comum em doentes com a variante blastóide.ocasionalmente, os doentes apresentam uma linfocitose significativa, com ou sem esplenomegalia e linfadenopatia, que imita a apresentação da LLC., O imunofenótipo (CD20 brilhante com ausência de CD23) e a fluorescência in situ hibridização (FISH) citogenética demonstrando um t(11;14) são fundamentais para estabelecer o diagnóstico de LCM, embora anomalias cromossômicas típicas da LLC, tais como deleções in13q e 17p possam ser identificadas nestes casos.que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser encomendados?Qual é a evidência?

Hoster, E, Dreyling, M, Klapper, W. “A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma”. Sangue. volume. 111. 2008. p., 558(esta análise do resultado de 455 doentes identificou um novo índice prognóstico preditivo da sobrevivência em doentes com linfoma de células do manto em estado avançado.)

Determann, o, Hoster, e, Ott, G. “Ki-67 prevê resultados em doentes com linfoma das células do manto avançado tratados com imunocemoterapia anti-CD20: resultados de ensaios aleatorizados da rede europeia de LMC e do grupo de estudo de linfomas de baixo grau Alemão”. Sangue.. volume. 111. 2008. pp. 2385-7. (In this paper, The Ki-67 fraction was identified as an independent predictor of survival in MCL.)

Herrmann, a, Hoster, e, Zwingers, T., “Melhoria da sobrevivência global no linfoma das células do manto em estado avançado”. J Clin Oncol.. volume. 27. 2009. pp. 511(este artigo demonstrou uma melhoria significativa no conjunto dos doentes com linfoma de células do manto tratados nos anos 70 e 80, em comparação com os doentes tratados em meados dos anos 90 a 2004.)

Howard, OM, Gribben, JG, Neuberg, DS. “Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosticed mantle-cell lymphoma: molecular complete responses not predictive of progression-free survival”. J Clin Oncol.. volume. 20. 2002. pp. 1288-1294., (Este é um estudo de fase dois em doentes com linfoma das células do manto tratados com quimioterapia com RCHOP. Apesar das elevadas taxas de resposta global e molecular completa, a mediana da sobrevivência livre de progressão foi baixa aos 16, 6 meses.Romaguera, JE, Fayad, L, Rodriguez, MA. “Elevada taxa de remissões duradouras após tratamento de linfoma agressivo de células do manto recentemente diagnosticado com rituximab mais hiper-CVAD alternando com rituximab mais metotrexato e citarabina em doses elevadas”. J Clin Oncol.. volume. 23. 2005. pp. 7013-7023., (Este é um estudo de fase dois do RHyper-CVAD em MCL e demonstra uma sobrevivência livre de falência de 64% 3 anos.)

Damon, LE, Johnson, JL, Niedzwiecki, D. “Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for Unrated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909”. J Clin Oncol.. volume. 27. 2009. pp. 6101-8. (Neste estudo de fase dois de quimioimunoterapia agressiva seguido de transplante autólogo de células estaminais em CL a cooperativa, a sobrevivência livre de progressão de 5 anos foi de 56%.)

Dreyling, M, Lenz, G, Hoster, E., “Early consolidation by mieloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remissão significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network”. Sangue. volume. 105. 2005. pp. 2677-2684. (Este estudo aleatorizado demonstrou um prolongamento da sobrevivência livre de progressão em doentes que receberam transplante autólogo de células estaminais em comparação com o interferão.)

Geisler, CH, Kolstad, a, Laurell, A., “Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemother with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group”. Sangue. volume. 112. 2008. pp. 2687-93. (Este estudo de fase dois mostrou uma sobrevivência livre de acontecimentos de 4 anos de 63% em doentes com LMC tratados com quimioimunoterapia agressiva seguida de Lm de transplante autólogo de células estaminais.)

Martin, P, Chadburn, a, Christos, P. “Outcome of deferered initial therapy in mantle-cell lymphoma”. J Clin Oncol.. volume. 27. 2009. pp. 1209-13., (Este estudo demonstra que, em doentes seleccionados com LMC, a terapêutica inicial diferida é uma opção terapêutica razoável.)

Perez-Galan, P, Dreyling, M, Wiestner, A.. “Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis and the molecular basis of treatment in the genomic era”. Sangue. volume. 117. 2011. pp. 26-38. (This paper is a comprehensive review of the biology of mantle cell lymphoma and examines rationale targeted approaches to therapy.)