o HIV Tipos, Grupos, Subtipos e Formas Recombinantes: Erros de Replicação, a Selecção de Pressão e Quasispecies

Resumo

HIV-1 é um chimpanzé de vírus, que foi transmitido aos humanos por várias zoonoses, eventos, resultando em infecção com HIV-1 grupos M–P, e, em paralelo, a transmissão de eventos a partir de fuligem mangabey macaco vírus, levando a infecções com o HIV-2, grupos A–H., Ambos os vírus circulam na população humana há cerca de 80 anos. No doente infectado, o VIH sofre mutações e, através da eliminação de alguns dos vírus pela acção do sistema imunitário, formam-se quasispecies individuais. Juntamente com a selecção dos vírus mais aptos, a mutação e recombinação após a superinfecção com o VIH de diferentes grupos ou subtipos resultaram na diversidade dos seus padrões de distribuição geográfica. Apesar da elevada variabilidade observada, algumas partes essenciais do genoma do HIV são altamente conservadas., A diversidade Viral é ainda mais facilitada em algumas partes do genoma do HIV por pressão de seleção de drogas e pode também ser melhorada por diferentes fatores genéticos, incluindo HLA em pacientes de diferentes regiões do mundo. Os fatores genéticos virais e humanos influenciam a patogênese. Viral fatores genéticos são as proteínas, tais como Tat, Vif e Rev. Humanos, fatores genéticos associados a um melhor resultado clínico são fontes de proteína, tais como APOBEC, langerin, tetherin e antagonista do receptor 5 (CCR5) e HLA B27, B57, DRB1*1303, KIR e PARD3B.

© 2012 S., Karger AG, Basel

origem dos tipos e grupos de HIV e sua epidemiologia

HIV-1

HIV é subdividido em dois tipos, HIV-1 e HIV-2. O HIV-1 foi transmitido ao homem por pelo menos 4 transmissões zoonóticas, grupos M–P, do correspondente vírus chimpanzé. Esta transmissão ocorreu por volta de 1930 (±20 anos), estimada a partir dos dados filogenéticos moleculares biológicos disponíveis . O vírus chimpanzé SIVcpz pode remontar a muitos milhares de anos atrás., É um vírus recombinante, construído na sua gag e pol parte do vírus da imunodeficiência símia (SIV), da red-capped mangabey macacos (Cercocebus torquatus) e na sua env parte de SIVgsn ou SIVmon de maior spotnose macaco (Cercopithecus nicticans) ou mona macaco (Cercopithecus mona), respectivamente. Os chimpanzés infectados pelo SIV nas regiões da África central evoluíram para diferentes subespécies (Pan troglodytes troglodytes e P. troglodytes schweinfurthii). Após a separação de grupos de chimpanzés por grandes rios, seus vírus SIVcpz divergiram e apenas os sivs de P., troglodytes troglodytes chimpanzés parecem ser ancestrais dos vários HIVs. A presença de um retrovírus semelhante ao VIH em cerca de 5% destes animais indica uma coevolução do hospedeiro e do vírus durante um longo período de tempo . Na maioria dos chimpanzés SIVcpz é apatogênico . SIVcpz não foi até então encontrada nas subespécies chimpanzés P. troglodytes vellerosus e P. troglodytes verus.

como resultado da sua propagação e evolução no homem, o grupo m do VIH-1 foi subdividido em subtipos A–K, onde os subtipos e E E I faltam, uma vez que estão a circular formas recombinantes (IRC) ., De acordo com a relação genética existem 2 grandes linhagens em grupos de HIV, M E N, E o e P. pessoas que transportam vírus do grupo N E P são muito raras, com, atualmente nos Camarões, cerca de 20 e 3 pessoas infectadas, respectivamente. As infecções pelo vírus do grupo o são prevalentes em cerca de 0,1-1% da população sexualmente ativa nos Camarões; alguns indivíduos infectados também foram identificados nos países vizinhos do Gabão e Guiné Equatorial.

O Grupo M do VIH-1 tem uma distribuição mundial com actualmente mais de 35 milhões de pessoas infectadas., Uma maior prevalência de todos os subtipos é encontrada na África Subsaariana, do subtipo B na América do Norte e do Sul e na Europa Ocidental, do subtipo a na Europa oriental, do subtipo C na África Austral e na Índia e do subtipo A/E (CRF01) no Sudeste Asiático . O subtipo C do Grupo M é, em todo o mundo, o HIV-1 mais prevalente, mas os subtipos raros podem ocorrer em todos os países.

ferramentas de Diagnóstico, i.é., testes para a detecção de anticorpos, medição da carga viral e a resistência, determinação, baseiam-se principalmente no subtipo B; este aspecto deve ser considerado, juntamente com o fato de que outros subtipos são predominantes em determinados países do mundo, quando os testes são interpretados como também na escolha de medicamentos para o tratamento do paciente, i.e. não-nucleosídeos reversa, os inibidores da transcriptase para o subtipo C.

o HIV-2

A origem do HIV-2 é SIVsmm, a SIV de fuligem mangabey macacos (Cercocebus atys) na África Ocidental ., Hoje o HIV-2 está dividido nos grupos A–H, dos quais A e B são os mais prevalentes e talvez os únicos patogênicos. A explicação mais fácil para a presença destes grupos em seres humanos é que a transmissão zoonótica independente e separada de um vírus de cada grupo para os seres humanos e ainda se espalhar entre os seres humanos por transmissão sexual. Os cálculos dos dados da sequência de ácidos nucleicos estimaram a data de introdução do HIV-2 em seres humanos até 1940 (±20 anos), o que está muito próximo da introdução prevista do HIV-1 ., O VIH-2 é menos patogénico do que o VIH-1, o que resulta num período prolongado até se desenvolverem os sinais de imunodeficiência e SIDA, e uma taxa de transmissão mãe-filho de cerca de 7‰ a 2%, em comparação com 10-40% nos infectados com VIH-1 . A prevalência do VIH-2 em algumas comunidades africanas atingiu cerca de 10-16% ao longo do tempo, mas está actualmente a ser ultrapassada pelo VIH-1 . O HIV-2 é raro fora da África Ocidental, Moçambique, Angola e sudoeste da Índia., Algumas pessoas podem ser co-infectadas com ambos os vírus, e o HIV-2 não induz imunidade para prevenir a superinfecção do HIV-1, nem vice-versa ; pacientes duplamente infectados desenvolvem uma imunodeficiência e todos os sinais de AIDS mais cedo. Até agora, não foi encontrado em seres humanos um vírus recombinante composto por partes de VIH-1 e VIH-2.

taxa de mutação e Quasispecies

o ciclo de replicação do VIH no citoplasma de um linfócito CD4 T susceptível, macrófago ou células dendríticas inicia-se após a entrada na célula e a clivagem do núcleo, seguida pela síntese de uma nova estirpe de ADN., A transcriptase reversa (RT) sintetiza a primeira estirpe de ADN usando o ARN viral como um modelo. Após a digestão do ARN pela actividade da RNase, A RT sintetiza a segunda vertente complementar. Finalmente, a molécula de DNA de cadeia dupla (DNA proviral) é liberada no núcleo e integrada no genoma da célula hospedeira humana .,

a parte RT da polimerase tem algumas peculiaridades enzimáticas: em primeiro lugar, uma atividade propensa a erros durante a transcrição RNA-DNA que é combinada com uma preferência para incorporar G em favor de A , e em segundo lugar, para saltar e anexar a alguns ácidos nucleicos vizinhos de modo que as deleções, e em certa medida inserções, ocorrem frequentemente . A taxa de erro é de cerca de 1 em 10 mil nucleótidos , o que significa que em cada ciclo de replicação em que a transcrição reversa está envolvida, estatisticamente um falso nucleótido é incorporado no genoma do HIV., Algumas partes das configurações tridimensionais das enzimas e das proteínas estruturais do HIV são essenciais para a função. Estas regiões são altamente conservadas, enquanto outras partes são tolerantes a mutações. Exemplos de estruturas altamente conservadas são partes de repetições terminais longos, partes enzimáticas ativas da RT e integrase e partes proteicas p24 necessárias para a condensação do núcleo; exemplos de hipervariabilidade são partes das proteínas de envelope gp120 e gp41, particularmente o laço V3 na gp120 .,

pressão de selecção por fármacos anti-retrovirais

o tratamento antirretrovírico com inibidores nucleósidos da TR induz uma pressão de selecção em partes da RT que estão próximas do bolso enzimático numa direcção tal que a enzima de tipo selvagem é inibida pelos fármacos, pelo que os HIVs que transportam RT de tipo selvagem já não são produzidos. Estirpes de HIV com uma enzima mutante que são resistentes à droga vai continuar a replicar e se adaptar, e a maioria se replicar tão rápido quanto o vírus de tipo selvagem., De forma similar, uma estirpe mutante do HIV pode escapar da ação do sistema imunológico que é favorecido quando mutações aleatórias são encontradas na proteína gp120, especialmente na coroa do ciclo V3. Normalmente, nos primeiros 5 anos após a infecção, as estirpes de VIH que não são eliminadas pela acção imunitária continuam a replicar-se e contribuirão para a população de quasispecies do VIH encontrada no compartimento sexual e cerebral e no sangue .por fim, há certas partes do genoma do HIV, não codificando (repetição terminal longa) ou codificando regiões de proteínas, como por exemplo, a proteína., proteínas acessórias, onde as mutações são toleradas. Como consequência da rápida replicação do VIH, uma nuvem de vírus mutantes acumula-se após os primeiros 6 meses no organismo da pessoa infectada pelo VIH. Formado quasispecies ainda estão, por exemplo, o HIV-1 M subtipo B. Alguns desses membros do HIV quasispecies são eliminadas pelo tratamento anti-retroviral com um decaimento de meia-vida o tempo em repouso ativado células CD4 e CD14+ monócitos de cerca de 20 meses ; entretanto, novos HIVs são gerados por novas mutações e vai overgrow e substituir a circulação da população ., Este ciclo de geração de novas quasispecies está em curso até que a fase de AIDS seja alcançada, quando finalmente uma população se torna dominante e causa grave depleção de células CD4. A formação de quasispecies não se restringe ao VIH, mas pode ser observada noutras infecções crónicas com vírus ARN, por exemplo, gripe, hepatite C e picornavírus .a acção frequente de um retrovírus para aumentar o seu repertório genético é a formação de recombinantes., Quando uma célula é infectada por dois vírus geneticamente diferentes do HIV-1, A RT pode usar ambos os modelos de RNA para a primeira síntese da cadeia. Consequentemente, forma-se um vírus recombinante contendo partes do genoma da estirpe 1 e da estirpe 2. Um evento de recombinação numa célula ocorre em 1 em 400 partículas de VIH produzidas . Pode haver algumas regiões de pré-selecção onde ocorre . A recombinação entre os diferentes membros de um quasispecies, incluindo estirpes resistentes a medicamentos, é um evento frequente., Um recém-formado recombinantes de HIV pode ser muito estável, como é o caso do chimpanzé vírus, que é a origem do HIV-1, para o CRF01 que é uma forma recombinante da A e e, para CRF02 que é uma forma recombinante de A e G, e para CRF17 que não se alterar durante os 20 anos de follow-up em Camarões .novos recombinantes que ocorreram após 1990 entre diferentes subtipos do grupo M foram encontrados frequentemente em todo o mundo como CRF07 e 08 (BC) Na China, CRFF12, 28 e 29 (BF) na Argentina e no Brasil, ou misturas de 3 subtipos diferentes ., Recombinantes entre o Grupo M e o foram encontrados nos Camarões. Como mencionado acima, não foram encontrados recombinantes naturais entre o HIV-1 e o HIV-2, apesar de estes poderem ser formados artificialmente em laboratório . A recombinação é um acontecimento frequente noutros vírus ARN, por exemplo, flavivírus, vírus influenza (re-transporte) e reovírus .

superinfecção

nível celular

Após a entrada numa célula, o VIH altera o metabolismo celular., Uma das ações desencadeadas pela proteína Nef é a internalização das moléculas CD4 expressas na superfície da célula, acompanhada por inibir ou retardar o transporte de moléculas CD4 recentemente sintetizadas para a membrana celular . Através deste mecanismo, a superinfecção de uma célula já infectada com um novo HIV está diminuída, mas ainda continua .

nível de doente

superinfecção de uma pessoa infectada pelo VIH recentemente adquirida, por exemplo, por transmissão sexual, tem sido observada com frequência ., A imunidade estabelecida pela primeira estirpe infectante do VIH permanece incompleta devido à mutação viral, que por sua vez é devida à falta de anticorpos neutralizantes e linfócitos CD8 preparados incapazes de matar todas as células infectadas pelo VIH, especialmente as dos locais do santuário . Assim, uma estirpe multi – resistente também é capaz de superinfectar um doente infectado pelo VIH, e como resultado, um perfil de VIH multi-resistente pode ser visto durante o acompanhamento de um doente que anteriormente tinha um vírus com um perfil de fármaco susceptível .,o repertório genético que influencia a replicação do VIH factores Víricos

várias proteínas acessórias suportam e aceleram a replicação do VIH, que é normalmente chamada de aptidão viral . A mais eficaz destas proteínas é a Tat, que atua como transativador transcritional viral, Rev, que regula o transporte de RNA e Vif, que promove a maturação viral e a libertação da célula. Nenhuma destas 3 proteínas está envolvida na formação de resistência ao fármaco.,

factores humanos

devido a mutações (polimorfismo de nucleótidos únicos) no genoma humano, o fundo genético é heterogéneo.,e II transmembrana de proteína de células de Langerhans na mucosa e a epiderme que se liga por um lectin-manose de acção para o HIV glicoproteínas e acelera a interiorização e posterior degradação da partícula , tetherin – CD317, um ser humano celular proteína capaz de inibir a replicação do HIV por interferir com a Vpu, pegando o recém-lançado HIV de partículas na superfície da célula e forçando a endocitose e a degradação e CCR5 – antagonista do receptor 5, que, quando faltando na superfície da célula, atrasos de linfócitos anexo do HIV R5 cepas de usá-lo como um coreceptor juntamente com a molécula CD4 ., A capacidade de um vírus R5 aderir ao motivo aminoácido do laço V3 de gp120 pode ser facilmente determinada pela sequenciação de ácido nucleico e, assim, a capacidade inibitória de maraviroc, por exemplo, pode ser determinada . Os fatores genéticos humanos do sistema imunológico que influenciam a progressão da doença são moléculas HLA, HLA B27, B5901 e DRB1*1303 . Outros fatores genéticos associados ao polimorfismo nucleotídeo único que podem ser protetivos ou melhorados foram encontrados em PARD3B, RANTES e KIR .,tanto os fatores genéticos virais como humanos contribuem para a patogênese do HIV e alguns dos fatores virais são rotineiramente identificados pela sequenciação do ácido nucleico como alvos para estimar e melhorar o resultado do paciente infectado pelo HIV. Para analisar os fatores genéticos humanos além do CCR5, APOBEC e HLA pode ser um desafio futuro para os envolvidos na determinação da resistência às drogas do HIV.

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