a fim de explicar o conceito de fuga de exon, é primeiro necessário explicar como os genes funcionam e como as mutações no gene distrofina podem causar distrofia muscular Duchenne e Becker.o que são os genes?

um gene é uma secção do ADN que contém as instruções para a produção de uma proteína específica., As proteínas são partes essenciais das células e desempenham um papel em todos os processos que ocorrem dentro das células, bem como tendo funções estruturais ou mecânicas que ajudam a manter a forma das células. Estima-se que temos cerca de 25.000 genes diferentes.o que são exons?os Genes

são divididos em secções chamadas exões e intrões. Exões são as seções do DNA que codificam a proteína e eles são intercalados com intrões que também são por vezes chamados de “DNA lixo”. Os intrões são cortados e descartados no processo de produção de proteínas, para deixar apenas os exons., O gene da distrofina é o nosso maior gene-tem 79 exons que se unem como peças de um puzzle.o que acontece na distrofia muscular do Becker?,

Vamos ampliar exões 68 a 75 olhar para esse um pouco mais de perto:

Em Becker, distrofia muscular de um exão é excluído, por exemplo, exão de número 74 no diagrama:

Apesar de uma parte do gene que está faltando, exão 73 pode se juntar com exão 75, e o quebra-cabeça pode ser concluída até o final do gene:

o Que o impacto de uma Becker mutação no “distrofina” proteína?,a proteína distrofina encontra-se normalmente na membrana que envolve fibras musculares como uma pele e protege a membrana de danos durante a contracção muscular. Sem distrofina, as membranas das fibras musculares ficam danificadas e, eventualmente, as fibras musculares morrem.

distrofina é uma proteína muito grande com uma seção no meio consistindo de muitos segmentos repetidos (em verde abaixo) e sabe-se que a proteína ainda pode funcionar em certa medida se alguns desses segmentos repetidos estão faltando., Indivíduos com distrofia muscular de Becker ter algumas dessas repetidas segmentos de falta e relativamente leves sintomas – muitas vezes sendo capaz de continuar a andar em seus 40s e 50s.

Um homem foi conhecido para ser ainda andando em 61 anos de idade, apesar de ter uma exclusão de 46% dos “distrofina” gene!

o que acontece na distrofia muscular de Duchenne?na distrofia muscular de Duchenne é suprimida uma exon, ou exons, que interferem com a montagem do resto do gene., No nosso exemplo (usando exons 50-57), o exon 52 ilustra isto:

Exon 51 Não pode juntar-se ao exon 53, O que impede que o resto dos exons seja montado. Para que a proteína distrofina funcione deve ter ambas as extremidades da proteína. Portanto, esta mutação resulta numa proteína distrofina completamente não funcional e nos graves sintomas da distrofia muscular de Duchenne.

como pode exon saltar ajudar?,como o nome sugere, o princípio da isenção de exoneração é incentivar a máquina celular a “saltar” uma exoneração. Pequenos pedaços de DNA chamados oligonucleótidos antissensos (AOs) ou ‘patches moleculares’ são usados para mascarar o exon que você quer ignorar, de modo que ele é ignorado durante a produção de proteínas., No nosso exemplo, vamos usar um ‘molecular patch ou gesso”, que visa máscara de exão 53:

Exão 51 pode agora juntar-se a exão 54 e continuar a fazer o resto da proteína, com exões, 52 e 53 em falta no meio:

será que isso realmente funciona?

até agora, os cientistas mostraram que esta técnica é eficaz num modelo de rato de distrofia muscular de Duchenne (o rato mdx) e em biópsias musculares de pessoas com distrofia muscular de Duchenne.,foram realizados vários ensaios clínicos que demonstram que a injecção de um sistema molecular na corrente sanguínea ou sob a pele resulta na produção de distrofina nos músculos. Em geral, os sistemas moleculares foram bem tolerados, embora o perfil de efeitos secundários dos diferentes sistemas varie com alguns problemas relacionados com a pele e os rins. Há duas empresas envolvidas na realização de ensaios clínicos de afastamento de exon., O princípio da ausência de exon é o mesmo para todos os ensaios clínicos, mas o sistema molecular que está a ser testado tem uma formulação química ligeiramente diferente.funcionará para todos com distrofia muscular Duchenne?pensa-se que saltar um ou dois exons seria capaz de tratar cerca de 83% dos erros genéticos que causam distrofia muscular de Duchenne.

o mesmo’ patch molecular ‘ funcionará para todos?

não, o gene da distrofina é muito grande e os erros genéticos associados à distrofia muscular de Duchenne ocorrem em diferentes locais ao longo deste gene., Existem, no entanto, algumas áreas comuns para mutações e inicialmente ‘adesivos moleculares’ serão feitos para estas. Por exemplo, o exon 51 saltaria seria aplicável a cerca de 13% dos rapazes. Uma vez que a tecnologia tenha mostrado ser eficaz para um erro particular, será possível projetar outros ‘patches’.os ‘adesivos moleculares’ são uma cura?os cientistas esperam que este tipo de terapia pare a progressão dos sintomas da distrofia muscular de Duchenne. Não será uma cura, mas pode diminuir os sintomas., Se se provar que é eficaz, este tratamento terá de ser repetido regularmente – com que frequência se tornará aparente durante os ensaios clínicos.

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