discussão

o grande número de doentes com Lap recentemente diagnosticada e o longo seguimento aqui relatado confirmam a melhoria da sobrevivência ao longo do tempo Num estudo baseado na população dos EUA. Infelizmente, a taxa de mortalidade precoce diminuiu apenas modestamente ao longo do tempo e parece significativamente maior do que a relatada em ensaios clínicos multicêntricos contemporâneos. Isto apesar da ampla disponibilidade da ATRA após a aprovação da FDA em novembro de 1995.,

Porque quase todos os pacientes alcança a remissão completa com ATRA combinado com antraciclina baseado em quimioterapia e a taxa de recorrência uma vez que um paciente está em remissão completa é muito baixa,de 17 de morte precoce, principalmente por causa de hemorragia antes e durante a terapia de indução, actualmente, continua a ser a principal causa para o fracasso do tratamento em APL.18 estudos anteriores que analisaram as tendências dos resultados da APL relataram uma redução drástica da taxa de mortalidade precoce de 5% -10% desde a introdução da ATRA.,7-12, 19 Este valor compara-se favoravelmente com a taxa de mortalidade precoce notificada de ≤ 20% em doentes tratados antes de a ATRA estar disponível.20-22 no entanto, estes estudos têm sido predominantemente realizados em coortes de tamanho modesto de pacientes altamente selecionados em um ambiente de ensaios clínicos e não são responsáveis por pacientes que morrem de complicações hemorrágicas antes do registro no ensaio clínico., Além disso, porque apenas uma pequena minoria de pacientes com câncer estão matriculados na clínica estudos23,24 e a maioria dos pacientes com APL são tratados em instituições com experiência limitada,25 a informações de tais ensaios, embora claramente importante, não pode ser generalizada e podem não representar o mundo real incidência de morte precoce taxa.

na verdade, vários, embora pequenos estudos observacionais de uma única instituição sugerem que a taxa de morte precoce pode ser maior do que o que é relatado em ensaios clínicos de Grupo Cooperativo.,26-28 no entanto, todos estes estudos de um único centro são limitados pelo mesmo viés de seleção presente nos dados dos ensaios clínicos. Mais recentemente, um estudo baseado na população do registro sueco de leucemia aguda adulta relatou uma alta taxa de mortalidade precoce de 29% em 105 pacientes com diagnóstico entre 1997 e 2006.29, ao nosso conhecimento, nosso estudo é o maior estudo baseado na população para fornecer uma visão sobre a taxa de mortalidade precoce em uma grande população de pacientes não selecionados com APL diagnosticada recentemente.,

a taxa de mortalidade precoce mais elevada do que anteriormente relatada e apenas ligeiramente melhorada após a aprovação da ATRA mostrada no nosso estudo indica que a disponibilidade de ATRA per se não eliminou a principal causa de falência do tratamento na APL. A instituição de um esforço internacional para reconhecer e tratar precocemente a APL mostrou reduzir significativamente a mortalidade precoce nos países em desenvolvimento.,30 da mesma forma, para outras doenças, como a síndrome coronária aguda, que exigem um rápido início da terapia apropriada, o esforço concertado e aplicação por organizações profissionais e hospitais para estabelecer uma recomendação de gestão específica melhorou drasticamente o resultado clínico.,31 nosso estudo, portanto, mostra a necessidade de educar os prestadores de cuidados de saúde em uma ampla gama de campos médicos, incluindo médicos do Departamento de emergência, enfermeiros, internistas e médicos de prática familiar, que podem ser os primeiros a avaliar tais pacientes para ter um grande efeito sobre a morte precoce e a taxa de cura da APL., Mais importante, há uma clara necessidade de se fornecer o conhecimento necessário para reconhecer APL como uma emergência médica que requer específicos e ações simultâneas, incluindo um prompt de início do ATRA, agressivo tratamento de suporte para combater a coagulopatia, e transferir a experiência de centros médicos quando a doença é o primeiro suspeito.para implementar a instituição imediata da terapia apropriada na APL, os prestadores de cuidados de saúde devem manter uma elevada vigilância para o diagnóstico potencial., Na maioria dos casos, o diagnóstico de LAP é sugerido pela morfologia característica da população32 leucêmica e apresentação clínica com síndrome hemorrágica e coagulopatia grave., Pacientes com alto risco de desenvolver fatais complicações hemorrágicas têm sido associados com os seguintes fatores: sangramento ativo, hypofibrinogenemia (< 100 mg/dL), aumento de produtos de degradação de fibrina ou de D-dímeros combinado com o tempo de protrombina ou parcial de tromboplastina ativada tempo, bem como o aumento de células brancas do sangue periférico de blastos conta, níveis anormais de creatinina, ou mau desempenho de status.,Uma vez que se sabe que o ATRA melhora rapidamente os sinais bioquímicos da coagulopatia da APL, o tratamento com ATRA deve ser iniciado sem esperar a confirmação genética do diagnóstico, uma vez que é improvável que o ATRA tenha qualquer efeito deletério caso a avaliação genética não confirme o diagnóstico da APL.embora seja necessária a confirmação genética da lesão específica da fusão LML/RARA para estabelecer o diagnóstico definitivo da LAP, os resultados dos testes da FISH e RT-PCR podem não estar imediatamente disponíveis nos hospitais comunitários e exigir um tempo de recuperação de 1-2 dias., Foram demonstradas melhorias na imunocontenção com mAb 33 anti-PML em esfregaços secos de BM ou mesmo amostras de sangue periférico para estabelecer um diagnóstico rápido em

4 horas com elevada sensibilidade e especificidade.34 Este teste pode ser particularmente valioso em centros menores que não têm acesso imediato a um laboratório de diagnóstico molecular., No entanto, estes testes não devem atrasar o início do ATRA se houver suspeita de APL, e os pacientes devem ser imediatamente iniciados com ATRA ou transferidos para centros mais experientes equipados com ATRA e recursos para fornecer apoio agressivo com produtos sanguíneos.embora o nosso estudo não tenha mostrado diferença significativa na taxa de mortalidade precoce entre os doentes tratados em condados urbanos e rurais, foi notificada uma taxa mais elevada de hemorragia grave e morte precoce em doentes tratados em instituições não específicas ou inexperientes.,18,25 esta discrepância pode ser por causa da análise estatística limitada em pacientes tratados em condados rurais em nosso estudo por causa do pequeno tamanho da amostra, ou porque os centros de tratamento podem não ser tão críticos quanto a experiência e experiência de tratar prestadores de cuidados de saúde. Uma vez que a LPA é um subtipo raro de LMA associado a uma coagulopatia complexa na apresentação e tratada de forma diferente de outros subtipos de LMA, o acesso imediato e eficiente a centros médicos experientes é essencial para alcançar a alta taxa de cura que tem sido frequentemente relatada em grandes ensaios clínicos.,

O estudo aqui relatado também mostrou vários achados dignos de nota sobre a sobrevivência a longo prazo e as taxas de incidência. Em primeiro lugar, a sobrevivência melhorou entre 1992-1995 e 1996-2001, mas não houve mais melhorias desde 2001. A melhoria inicial na sobrevivência reflecte provavelmente a introdução da ATRA como padrão de cuidados durante a indução em meados da década de 90, e o efeito da quimioterapia de consolidação baseada na antraciclina como abordagem de tratamento padrão após remissão., Em segundo lugar,as taxas de sobrevivência a longo prazo parecem ser inferiores às notificadas nos ensaios clínicos,35, 36 particularmente em doentes com idade ≥ 55 anos. De fato, > 50% destes pacientes não estão curados de sua doença, principalmente devido à mortalidade significativamente maior nos primeiros 2 meses de diagnóstico. O fraco resultado clínico destes pacientes com o que tem sido tradicionalmente considerado como uma doença altamente curável é sóbrio e, novamente, destaca a importância de reduzir a morte precoce para melhorar a taxa de cura na APL., Além disso,como apenas uma minoria de pacientes mais velhos são encaminhados para centros de cuidados terciários e entram em ensaios clínicos,37, 38 é ainda mais crítico estar ciente do aumento do risco de complicações relacionadas com a doença e o tratamento nestes pacientes.11,39 em terceiro lugar, a taxa de incidência anual de LAP ajustada por idade parece ter aumentado ligeiramente ao longo do tempo, embora a taxa variasse muito de ano para ano., O aumento mais significativo ocorreu entre 1992-1993 e 1995-1996, provavelmente refletindo maior conscientização sobre o diagnóstico quando ATRA tornou-se publicamente acessível após a aprovação da FDA e aumento da disponibilidade e uso de testes citogenéticos e moleculares para confirmar o diagnóstico. No entanto, se o aumento da taxa de incidência se deve, em parte, ao aumento da notificação da doença, é ainda mais notório que a taxa de mortalidade precoce se mantenha elevada, apesar do aumento da sensibilização para a doença e da melhoria dos testes de diagnóstico.,as dosagens do nosso estudo incluem um grande número de doentes disponíveis num ambiente baseado na população, fornecendo os dados do mundo real das mortes precoces e da sobrevivência a longo prazo em doentes não seleccionados com Lap que eram altamente representativos da população geral de doentes tratados nos Estados Unidos. Nosso estudo também tem várias limitações. Embora tenhamos tentado fornecer uma visão sistemática das tendências temporais na taxa de morte precoce, os pontos de tempo específicos e as causas de morte no primeiro mês do diagnóstico não são capturados no conjunto de dados da SEER., No entanto, um estudo recente do grupo cooperativo Programa Español de Tratamientos pt Hematología (PETHEMA) relataram que, embora a maioria das mortes precoces ocorreram na primeira semana de tratamento, 44% dos hemorrágica mortes, bem como a maioria das mortes precoces, devido a uma infecção e o APL de diferenciação da síndrome ocorreu nas próximas 3 semanas.,40 porque o conjunto de dados da SEER não inclui informação sobre a história do tratamento e as características da doença, uma análise mais aprofundada da taxa de mortalidade precoce e da sobrevivência a longo prazo por diferentes grupos de risco, anomalias cromossómicas adicionais e mutações moleculares não puderam ser realizadas no nosso estudo. Finalmente, o conjunto de dados do vidente pode não ter capturado pacientes que foram tratados com um diagnóstico presuntivo de “AML não especificado de outra forma” e, posteriormente, morreu de hemorragia sem ser reconhecido como tendo APL., Portanto, a taxa de mortalidade precoce pode até ser maior do que a relatada em nossa análise.em conclusão, o nosso estudo mostra que a taxa de mortalidade precoce permanece elevada na APL apesar da ATRA. A APL precisa ser reconhecida por todos os médicos como uma emergência médica que requer o início imediato da ATRA e o encaminhamento imediato para centros especializados e mais experientes. Além disso, grandes melhorias nas taxas de morte precoce e cura da APL dependerão não de novos medicamentos, mas da educação dos prestadores de cuidados de saúde em uma ampla gama de campos médicos.