o Levamisol como agente adulterador da Cocaína

em julho de 2009, a Drug Enforcement Agency (DEA), informou que o levamisol foi acomponent de 69% dos apreendidos cocaína vinda para os Estados Unidos (9), e mais recente reportsestimate que a proporção de cocaína atado com levamisol pode agora ser higherthan 80% (10, 11).o derivado do imidazotiazol levamisol (8) é um agente antelmintico que atua como um estimulante de aganglion em mamíferos e como um bloqueador muscular despolarizante inematodes., Estimulando os receptores da acetilcolina (AChR), o levamisol resulta no influxo incálcico e provoca uma contracção muscular sustentada (13). O Aminorex, um metabolito do levamisol e uma substância semelhante às anfetaminas, foi comercializado como um anoréctico (supressor do apetite)em meados dos anos 60 na Áustria, Suíça e Alemanha. Posteriormente, verificou-se que causava vasoconstrição pulmonar e, após um certo número de mortes devido a hipertensão pulmonar, o medicamento foi subsequentemente retirado em 1972 (1, 8, 14)., Em seres humanos, o levamisol foi utilizado clinicamente como um antelmintico e como um agente imunomodulador para situações inflamatórias (tais como síndrome pediatricnefrítica e artrite reumatóide) (15) e cancro colorectal (marca:Ergamisol) (16)., Em 2000, itwas retirada do mercado dos EUA, devido aos efeitos secundários e é atualmente marketedonly para fins veterinários (1, 8), althoughdetection de seus metabólitos, incluindo aminorex, rexamino, and4-fenil-2-imidazolidinone (II)—em alguns oficiais recentes de sangue e de urina samplesfrom cavalos de corrida, destacou o potencial de uso do levamisol para doperacehorses (17).inicialmente considerado como um contaminante curioso, o levamisol na cocaína tem vindo gradualmente a desenvolver um perfil mais elevado. Em abril de 2008, o Novo México experimentou um amisterious cluster de casos de agranulocitose (9)., A investigação mais aprofundada revelou que a cocaína era a exposição comum em 11 casos entre abril de 2008 e novembro de 2009 (9). Na mesma altura, em inNovember de 2008, as autoridades de Saúde Pública da Colúmbia Britânica e de Alberta, no Canadá,comunicaram a detecção de uma droga adicional, o levamisol, a partir de amostras de cocaína e deparafernália de consumidores de cocaína com agranulocitose (9)., Um adicional de dez casos de agranulocytosiswere identificados em abusadores de cocaína entre abril e novembro de 2009, em Seattle,Washington, e dos 21 Novo México agranulocitose casos, levamisol wasdetected em quatro das cinco amostras obtidas de pacientes (9)., Pouco tempo depois, uma série de seis caseswas identificadas em que o levamisol contaminados exposição à cocaína foi associatedwith o desenvolvimento de púrpura, vasculite e neutropenia; todos os seis patientspresented com purpura e necrose da pele lesões em várias partes do corpo,com bilaterais ouvido necrose ocorrendo em cinco dos seis pacientes, pele biopsyresults revelou trombos intravasculares em quatro pacientes, pequena embarcação vasculitisin dois pacientes, vasculite leucocitoclástica em dois pacientes, e a neutropenia inthree pacientes (18).,

por si só, a cocaína pode precipitar acontecimentos cardíacos com risco de vida, mesmo em doses muito baixas e na ausência de doença do sistema cardiovascular subjacente aparente(CVS) (2, 19); Contudo, observou-se que os doentes com enfarte do miocárdio (em) associado à cocaína eram idosos e tinham uma história clínica significativa para doença arterial coronária (CAD) e dor no peito (embora com menor frequência) (20). Como simpaticomimética, a cocaína induzvasoconstrição, aumenta a pressão arterial e tem efeitos cronotrópicos einotrópicos positivos no coração (15, 19, 21)., Com o uso crônico, itaccelera aterosclerose, aumenta a agregação plaquetária, e incita a paraquerupture e a formação de trombos (21). Acredita-se que o aumento da procura de oxigénio do miocárdio em resposta à intoxicação por cocaína produz isquémia, particularmente através da redução generalizada das artérias coronárias, aumentando assim o risco de enfarte do miocárdio e, subsequentemente,arritmias como taquicardia ventricular, ventricular ou torsades de pointes (19, 20, 22).O desenvolvimento de arritmias está também associado aos efeitos da cocaína nos canais iónicos., O bloqueio dos canais de sódio pela cocaína está associado a uma grande complexidade QRS, que é semelhante à taquicardia associada aos efeitos de bloqueio do sodiumchanel dos antidepressivos tricíclicos (TCAs) (20). O canal de potássio Blockade, por outro lado, pode resultar num QT alargado com prolongamento ausente ou significativo do QRS, e ondas t atípicas podem também ser vistas. Casos inevere, bloqueio do canal de potássio pode levar a taquicardia monomórfica ou polimórfica ventricular (isto é, torsades de pointes)., A arritmiamaigualmente resulta do excesso de catecolaminas, apresentando, em casos mais amenos, agitação psicomotora e taquicardia sinusal benigna, controláveis com o supportivecare, ou, em casos mais graves, com taquicardia supraventricular reentrante ou fibrilhação auricular (20).Outras complicações associadas ao CVS incluem miocardite,endocardite, crise hipertensiva, cardiomiopatia e dissecção ou ruptura aórtica (2). As convulsões são outra complicação comum (19), bem como leucoencefalopatia astóxica (23). Os efeitos tóxicos da cocaína surgem em concentrações de 0,25-0.,5 mg/L no sangue, mas podem ocorrer resultados letais em concentrações muito baixas. A via mecanicista comum final na morte súbita associada ao consumo de cocaína é, por natureza, uma arritmia (24).Na maioria das vezes, a autópsia na morte súbita relacionada com cocaína não revela nenhuma anomalia cardíaca grossstructural.o levamisol é 100 a 300 vezes menos potente do que a cocaína no bloqueio da recaptação de norepinefrina (NE) e dopamina (DA) e tem baixa afinidade para o transportador de serotonina (1). A droga encontra-se disponível em comprimidos, solução ou pó (25)., Tem uma semi-vida de três a oito horas e está sujeito a metabolismo de primeira passagem, e alguns dos seus metabolitos (p-hidroxilevamisol) também sofrem conjugação com ácido glucurónico (25, 26). Como tal, a sua depuração depende da função normalhepática e renal (26). Apesar da sua curta semi-vida sérica, o levamisol tem um volume elevado de distribuição (26).In vivo, o levamisol é metabolizado em aminorex, que é Bioactivo (1)., Um estudo do metabolismo do levamisol demonstrou a presença de levamisol inalterado e de metabolitos diferentes, incluindo o aminorex na urina: 100 mg de levamisol foram registados oralmente a um indivíduo humano, e dos quais apenas 0, 5% foram excluídos inalterados. A maior concentração urinária de levamisol (>1000ng/mL) foi observado três horas após a ingestão, a concentração manteve-se elevada(>1000 ng/mL) por até 20 horas, e levamisol permaneceu detectável no theurine para 39 horas., O Aminorex atingiu a sua concentração máxima na urina com sete horas de administração de levamisol e pôde ser detectado até 54 horas após a ingestão de levamisol (27).verificou-se que a potência do aminorex é comparável à cocaína e que o aminorex pode ser responsável pelos efeitos psicoestimulantes do levamisol devido às suas propriedades semelhantes às anfetaminas (1). O levamisol, que é altamente lipofílico, atravessa rapidamente a barreira do grupo sanguíneo (BBB) e tem uma semi-vida mais longa do que a cocaína (1)., Como tal, em doses elevadas, pode atingir concentrações mais elevadas no cérebro do que a cocaína e potenciar a acção da cocaína, proporcionando um neurotransmissor adicional que liberta a acção onNET, DAT e SERT (1).O levamisol também prolonga as acções da cocaína, diminuindo o seu metabolismo pela apolinesterase, que processa a cocaína para os seus metabolitos inactivos e tem sido sugerido que o levamisol pode alterar os receptores nicotínicos ganglionares e aumentar o número de receptores D1 dopamínicos no cérebro também (8, 15)., O levamisol pode também aumentar a monoaminotransmissão através da inibição das enzimas metabolizadoras de monoamina MAO ou COMT(12). Além disso, devido ao seu tempo de semi-vida mais longo (como já foi referido, o aminorex é detectável na urina humana até 54 horas após a administração do levamisol), o levamisol pode continuar a afectar a recaptação do neurotransmissor, proporcionando um efeito estimulante do tipo anfetamina mesmo depois de a cocaína já não estar presente e de os seus efeitos directos se terem esgotado(1). Para além destas características psicoactivas, a adição de levamisol à cocaína aumenta os lucros como diluente (7, 8, 10)., Estas características tornam o levamisol (andaminorex) uma escolha atractiva como aditivo da cocaína (1).num estudo de 104 amostras de “cocaína” voluntariamente fornecidas por consumidores de droga que participaram num programa de controlo de drogas, 66 continham quantidades variáveis de levamisol, algumas contendo apenas 1% e outras contendo até 20 vezes mais levamisol do que a cocaína (1)., Como doses muito mais elevadas de levamisol arerequired afetar de recaptação de monoamina de uma forma semelhante à cocaína, os usuários ofdrugs que contém uma alta levamisol a cocaína relação são, provavelmente, consumesignificant quantidades, a fim de alcançar os efeitos desejados, colocá-los athigher riscos de efeitos colaterais graves dos adulteradores (1).

O uso de levamisol pode apresentar uma série de efeitos adversos, incluindo náuseas e vermelhidão, dor de cabeça, fadiga, febre, diarreia, mialgia, tonturas, confusão, andrash (25)., Seriouscomplications incluem agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia,vasculopatia e vasculite, necrose cutânea, leucoencefalopatia, psicose,hipertensão pulmonar e hemorragia, glomerulonefrite, êmbolos, artrite,CAD, e colapso (1, 8, 25, 28). Algumas destas complicações—incluindo agranulocitose, cutâneo, necrose dérmica, vasculopatia e vasculite, eglomerulonefrite-parecem estar associadas à propensão do levamisol para provocar reacções de hipersensibilidade em pessoas com certas pré-disposições genéticas (12, 15). Por exemplo, Le Garff etal., descreveu a erupção de lesões cutâneas numa doente do sexo feminino após a exposição a pós-coaína/levamisol, apresentando-se como púrpura necrótica do nariz, bochechas e extremidades (12). Estas acções foram notificadas anteriormente, com recorrência dos sintomas após a exposição (12). As análises das associaçõesimunológicas apontam para anticorpos citoplásmicos anti-neutrófilos positivos( ANCA), incluindo a P-ANCA (frequentemente associada a condições como a poliangite microscópica) e, menos frequentemente, A C-ANCA (anti-PR3, frequentemente associada a granulomatose de Wegener), bem como a crioglobulinemia do tipo III(12)., Em termos de P-ANCA, os antigénios visados pela resposta imunitária incluem a elastase neutrofílica humana(HNE), a mieloperoxidase (MPO), a lactoferrina e a catepsina G (12, 28).

Mais de metade dos que desenvolvem agranulocitose têm ANCA, e um estudo de controlo recente demonstrou uma associação significativa entre a agranulocitose associada à Coca e a HLA-B27 (frequentemente associada a espondiloartropatias esteronegativas, incluindo espondilite anquilosante e artrite andreactiva) (16,29)., O Anti-HNE tem sido observado em muitos casos, embora ainda não tenha sido determinado se se trata de diagnóstico para a vasculite cutânea e para a indução de levamisol (12). Avasculite associada ao levamisol parece estar relacionada com a circulação e deposição de imunecomplexos (16).o efeito secundário da hipertensão pulmonar por vezes observado em associação com a exposição ao levamisol é consistente com o efeito do aminorex na SERT e é considerado devido à desregulação dos transportadores de serotonina periférica e do efluxo deserotonina (1).