PRECAUÇÕES

o Desenvolvimento De Bactérias Resistentes a medicamentos

a Prescrição SEPTRA, na ausência de um comprovada ou fortemente suspeito de infecção bacteriana ou profilática de indicação é improvável para fornecer benefícios para o paciente e aumenta o risco do desenvolvimento de bactérias resistentes aos medicamentos.a deficiência de folato SEPTRA deve ser administrada com precaução a doentes com compromisso da função renal ou hepática, a doentes com possível deficiência de folato (p. ex., os doentes idosos, os alcoólicos crónicos, os doentes que recebem terapêutica anticonvulsivante, os doentes com síndrome de malabsorção e os doentes em estado de desnutrição) e os doentes com alergia grave ou asma brônquica.

hemólise

em indivíduos com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase, pode ocorrer hemólise. Esta reacção está frequentemente relacionada com a dose (ver farmacologia clínica, dose e administração).

hipoglicémia

casos de hipoglicemia em doentes não diabéticos tratados com sulfametoxazol / trimetoprim foram notificados, ocorrendo geralmente após alguns dias de terapêutica., Os doentes com disfunção renal, doença hepática, desnutrição ou que recebem doses elevadas de SEPTRA estão particularmente em risco.observou-se que o metabolismo da fenilalanina

trimetoprim diminui o metabolismo da fenilalanina, mas este facto não é significativo em doentes com fenilcetonúrico com uma restrição dietética adequada.

porfiria e hipotiroidismo

tal como com todos os fármacos contendo sulfonamidas, recomenda-se precaução em doentes com porfiria ou disfunção tiroideia.,

utilização no tratamento e profilaxia da Pneumonia por Pneumocystis jirovecii em doentes com síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA)

os doentes com SIDA podem não tolerar ou responder à SEPTRA da mesma forma que os doentes não infectados com SIDA. A incidência de efeitos secundários, particularmente erupção cutânea, febre, leucopenia e valores elevados de aminotransferase (transaminase) em doentes com SIDA que estão a ser tratados com SEPTRA para a pneumonia por P. jirovecii foi notificada como sendo muito aumentada em comparação com a incidência normalmente associada com a utilização de SEPTRA em doentes não sujeitos a SIDA., Os efeitos adversos são geralmente menos graves em doentes a receber SEPTRA para profilaxia. Uma história de intolerância ligeira à SEPTRA em doentes com SIDA não parece prever intolerância à profilaxia secundária subsequente. No entanto, se um doente desenvolver erupção cutânea, febre, leucopenia ou qualquer outro sinal de reacção adversa, a terapêutica ou a repetição da terapêutica com SEPTRA deve ser reavaliada (ver advertências).a Co-administração de SEPTRA e leucovorina deve ser evitada com a pneumonia de P. jirovecii (ver advertências).,anomalias electrolíticas hipercaliemiadose elevada de trimetoprim, tal como utilizado em doentes com pneumonia por P. jirovecii, induz um aumento progressivo mas reversível das concentrações séricas de potássio num número substancial de doentes. Mesmo o tratamento com doses recomendadas pode causar hipercaliemia quando trimetoprim é administrado a doentes com doenças subjacentes do metabolismo de potássio, com insuficiência renal, ou se fármacos que se sabe induzirem hipercaliemia são administrados concomitantemente. Nestes doentes justifica-se a closemonitorização do potássio sérico.,pode ocorrer hiponatremia grave e sintomática em doentes a receber sulfametoxazol/trimetoprim, particularmente no tratamento da pneumonia por P. jirovecii.É necessária uma avaliação da hiponatremia e uma correcção adequada nos pacientes sintomáticos para prevenir complicações que põem em risco a vida.durante o tratamento, deve ser assegurada uma ingestão adequada de líquidos e uma saída urinária para prevenir a cristalúria. Os doentes que são “acetiladores lentos” podem estar mais propensos a reacções idiossincráticas às sulfonamidas.,as análises laboratoriais

hemograma completo devem ser feitas frequentemente em doentes a receber SEPTRA; se for observada uma redução significativa na contagem de qualquer elemento sanguíneo formado, o SEPTRA deve ser interrompido. Durante a terapêutica devem realizar-se urinálises com exame microscópico cuidadoso e testes da função renal, particularmente nos doentes com insuficiência renal.,

Carcinogênese, mutagénese, problemas De Fertilidade

Carcinogênese

Sulfametoxazol não foi carcinogênica quando avaliada a 26-semana tumorigenic mouse (TgÂrasH2) estudo em doses de até 400 mg/kg/dia de sulfametoxazol; equivalente a 2,4 vezes o humano a exposição sistémica (em uma dose diária de 800 mg de sulfametoxazol e b.eu.d.).mutagénese mutagénese

in vitro testes bacterianos de mutação reversa de acordo com o protocolo padrão não foram realizados com sulfametoxazol e trimetoprim em combinação., An in vitro chromosomal aberration test in human lymphocytes with sulfamethoxazole/trimethoprim was negative. In in vitro and in vivo tests in animal species, sulfamethoxazole/trimethoprim did not damage chromosomes. In vivo micronucleus assays were positive following oral administration of sulfamethoxazole/trimethoprim. Observations of leukocytes obtained from patients treated with sulfamethoxazole and trimethoprim revealed no chromosomal abnormalities.,

sulfametoxazol isoladamente foi positivo num ensaio bacteriano de mutação reversa in vitro e em ensaios de micronúcleos in vitro utilizando linfócitos humanos cultivados.

trimetoprim em monoterapia foi negativo em ensaios bacterianos de mutação reversa in vitro e em ensaios de aberração cromossómica in vitro com células do ovário ou pulmão de Hamster chinês, com ou sem activação do S9. Em ensaios in vitro de cometas, micronúcleos e lesões cromossómicas utilizando linfócitos humanos cultivados, trimetoprim foi positivo., Em ratinhos após a administração oral de trimetoprim, não foram registados danos no ADN em ensaios cometas de fígado, rim, pulmão, baço ou medula óssea.

diminuição Da Fertilidade

Sem efeitos adversos sobre a fertilidade ou geral, o desempenho reprodutivo foram observados em ratos dada oral de doses tão elevadas como os 70 mg/kg/dia de trimetoprim mais de 350 mg/kg/dia de sulfametoxazol, doses cerca de duas vezes a dose diária humana recomendada em uma área de superfície corporal base.,a gravidez

gravidez

embora não existam estudos grandes e bem controlados sobre a utilização de trimetoprim e sulfametoxazol em mulheres grávidas, Brumfitt e Pursell, 11 num estudo retrospectivo,relataram o resultado de 186 gravidezes durante as quais a mãe recebeu placebo ou trimetoprim e sulfametoxazol. A incidência de anomalias congénitas foi de 4, 5% (3 de 66) nos doentes que receberam placebo e de 3, 3% (4 de 120) nos doentes que receberam trimetoprim e sulfametoxazol.Não houve anormalidades nas 10 crianças cujas mães receberam a droga durante o primeiro trimestre., Em uma pesquisa separada, Brumfitt e Pursell também não encontraram anomalias congênitas em 35 crianças cujas mães tinham recebido trimetoprim oral e sulfametoxazol no momento da aceitação ou pouco depois.dado que o trimetoprim e o sulfametoxazol podem interferir com o metabolismo do ácido fólico, o SEPTRA só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto (ver advertências).,

Efeitos Teratogênicos

Humanos de Dados

Enquanto não há grande potencial, estudos bem controlados em mulheres grávidas e seus bebês, alguns retrospectiva estudos epidemiológicos sugerem uma associação entre o primeiro trimestre exposureto sulfametoxazol/trimetoprim com um risco aumentado de malformações congênitas, particularmente defeitos do tubo neural, sistema circulatório, anormalidades do trato urinário defeitos, oral fendas, e o pé torto., Estes estudos, no entanto, foram limitados pelo pequeno número de casos expostos e pela falta de ajuste para múltiplas comparações estatísticas e confluentes. Estes estudos são ainda limitados pela recolha, seleção e informações tendenciosas, e pela limitada generalização de seus achados.Por último, as medidas de resultados variaram entre os estudos, limitando as comparações entre os estudos. Em alternativa, outros estudos epidemiológicos não detectaram associações estatisticamente significativas entre a exposição ao sulfametoxazol/trimetoprim e malformações específicas.,dados animais

em ratos, doses orais de 533 mg/kg de sulfametoxazol ou 200 mg/kg de trimetoprim produziram efeitos teratológicos manifestados principalmente como fissuras palatos. Estas doses são aproximadamente 5 a 6 vezes a dose diária total recomendada no ser humano, numa base de área de superfície corporal. Em dois estudos em ratos, não se observou Teratologia quando 512 mg/kg de sulfametoxazol foram utilizados em associação com 128 mg/kg de trimetoprim., Em alguns estudos com coelhos, um aumento global da perda fetal (conceptos mortos e reabsorvidos) foi associado a doses de trimetoprim 6 vezes superiores à terapêutica humana com base na área de superfície corporal.

efeitos Nãoteratogénicos

ver secção Sobre contra-indicações.

utilização em populações específicas

mães a amamentar

os níveis de trimetoprim / sulfametoxazol no leite materno são aproximadamente 2-5% da dose diária recomendada para lactentes com mais de 2 meses de idade., Deve ter-se cuidado quando o SEPTRA é administrado a uma mulher a amamentar, especialmente quando a amamentação é icterícia, doente, stressada ou prematura devido ao risco potencial de deslocação da bilirrubina e do kernicterus.

o uso pediátrico

SEPTRA está contra-indicado em doentes pediátricos com menos de 2 meses de idade (ver indicações e utilização e contra-indicações).os estudos clínicos de SEPTRA não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.,

pode existir um risco aumentado de reacções adversas graves em doentes idosos, particularmente quando existem condições de complicação, p.ex., compromisso da função renal e/ou hepática, possível folateeficiência ou uso concomitante de outros fármacos. Reacções cutâneas graves, supressão generalizada da medula óssea (ver secções advertências e reacções adversas), uma diminuição específica das plaquetas (com ou sem púrpura) e hipercaliemia são as reacções adversas graves mais frequentemente notificadas em doentes idosos., Nos doentes que recebem concomitantemente alguns diuréticos, principalmente tiazidas, foi notificado um aumento da incidência de trombocitopenia com púrpura. Podem ocorrer níveis sanguíneos aumentados de digoxina com a terapêutica concomitante com SEPTRA, especialmente em doentes idosos.Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorizados. Podem ocorrer alterações hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico em doentes idosos. Estes efeitos são reversíveis pela terapêutica com ácido folínico., Devem ser feitos ajustes posológicos adequados em doentes com compromisso da função renal e a duração da utilização deve ser tão curta quanto possível para minimizar os riscos de reacções indesejáveis (ver secção dosagem e administração). O trimethoprim componente de SEPTRA pode causar hipercalemia quando administrado a pacientes com distúrbios subjacentes de potássio metabolismo, com insuficiência renal, ou quando administrado concomitantemente com medicamentos conhecidos para induzir a hipercalemia, tais asangiotensin conversão enzymeinhibitors.Nestes doentes justifica-se a Closemonitorização do potássio sérico., Recomenda-se a interrupção do tratamento com SEPTRA para ajudar a reduzir os níveis séricos de potássio. Os comprimidos de SEPTRA contêm 1, 8 mg (0, 08 mEq) de sódio por comprimido. Os comprimidos de SEPTRA DS contêm 3, 6 mg (0, 16 mEq) de sódio por comprimido.os parâmetros farmacocinéticos do sulfametoxazol foram semelhantes para indivíduos geriátricos e indivíduos adultos mais jovens. A concentração sérica máxima média de trimetoprim foi mais elevada e a depuração renal média de trimpetoprim foi mais baixa em indivíduos geriátricos comparativamente com indivíduos mais jovens (ver farmacologia clínica: farmacocinética geriátrica).3. Varoqaux o, et al., Farmacocinética da Associação trimetoprim-sulfametoxazol nos idosos. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.4. Safrin S, Lee BL, Sande MA. O ácido folínico adjuvante com trimetoprim-sulfametoxazol para a pneumonia por Pneumocystis carinii em doentes com SIDA está associado a um risco aumentado de insucesso terapêutico e morte. J Infect Dis. 1994 Out; 170 (4): 912-7.5. Marinella MA. Trimethoprim †” induced hipercalemia: An analysis of reported cases. Gerontology 45: 209-212, 1999.7. Moh R, et al., Alterações hematológicas em adultos a receber um regime HAART contendo zidovudina em associação com cotrimoxazolein CÃted’Ivoire. AntivirTher. 2005;10(5):615-24.8. Al-Khatib SM, LaPointe N, Kramer JM, Califf RM. O que os médicos devem saber sobre o intervalo QT. JAMA. 2003;289(16):2120-2127.9. Boyer EW, Stork C, Wang RY. Review: the Pharmacology and Toxicology of Dofetilide. Int J Med Toxicol. 2001;4(2):16.