Un cuerpo emergente de evidencia relaciona el anticoagulante lúpico con la COVID-19. Ambos temas son enormemente confusos por sí solos, así que vamos a tratar de facilitar este background

antecedentes sobre el anticoagulante lúpico

¿qué es el anticoagulante lúpico?

  • El anticoagulante lúpico no es una sola cosa, sino que se refiere a una variedad de anticuerpos diferentes que pueden comportarse de manera diferente en diferentes pacientes., La característica definitoria de estos anticuerpos es que se unen a los fosfolípidos, causando interferencia en las pruebas de coagulación in vitro que requieren fosfolípidos (más notoriamente el TTPA).
  • Sin embargo, in vivo, estos anticuerpos a menudo se asocian con hipercoagulabilidad (a través de mecanismos que no se conocen bien).
  • Así que sí, el anticoagulante lúpico hace que los laboratorios de coagulación parezcan que el paciente está sangrando, pero en realidad el paciente puede ser torpe.

pruebas de anticoagulante lúpico

  • Esto no es algo que generalmente haremos por nuestros pacientes., Sin embargo, comprender este proceso es fundamental para interpretar los estudios emergentes.
  • Paso #1: el anticoagulante lúpico prolonga las reacciones de coagulación in vitro que involucran fosfolípidos. Sin embargo, ninguna prueba es sensible para todos los diferentes tipos de anticoagulantes lúpicos. Por lo tanto, las pruebas para el anticoagulante lúpico típicamente comienzan con dos pruebas diferentes. Las pruebas comúnmente utilizadas incluyen el ensayo de veneno de Víbora Russell diluido y un ensayo de TTPA modificado (diseñado para ser más sensible al anticoagulante lúpico).,
  • Paso #2: si se encuentra prolongación en uno o ambos de estos ensayos, necesitamos diferenciar entre una deficiencia del factor de coagulación versus la presencia de un inhibidor de la coagulación. Si el problema es una deficiencia del factor de coagulación, esto se resolverá agregando suero normal para crear una mezcla de 50-50 (los factores de coagulación son enzimas, por lo que el 50% de los niveles normales es suficiente para normalizar la prueba in vitro). Alternativamente, si hay un inhibidor presente (tal como anticoagulante del lupus), después la adición del suero normal no causará la normalización.
  • Paso #3: el anticoagulante lúpico se une a los fosfolípidos., Si agregamos grandes montajes de fosfolípidos exógenos, esto competirá por el anticoagulante lúpico y lo eliminará efectivamente. Por lo tanto, la capacidad del fosfolípido exógeno para normalizar el tiempo de coagulación confirma la presencia de un anticoagulante lúpico.
  • La proteína C reactiva (PCR) elevada puede prolongar las reacciones del TTPA, imitando el anticoagulante lúpico.1 Sin embargo, este efecto no parece ocurrir con el ensayo diluido de veneno de Víbora Russell.,2

diferentes tipos de anticoagulante lúpico

  • quizás el tipo más notable de anticoagulante lúpico es uno que se une a beta-2-glicoproteína. Esto se puede detectar en ensayos ELISA que detectan anticuerpos que se unen a la glicoproteína beta-2 y / o cardiolipina.
  • Los pacientes que son «doble positivos» para el anticoagulante lúpico más anticuerpos contra la glicoproteína beta-2 pueden ser particularmente propensos a formar coágulos (más que los pacientes con anticoagulante lúpico aislado solo).,
  • Existen otros anticoagulantes lúpicos que se unen a otras dianas (por ejemplo, fosfatidilserina).

¿Cuál es la importancia clínica del anticoagulante lúpico?

  • Esto depende del contexto clínico. Por ejemplo, el anticoagulante lúpico rara vez se puede encontrar en personas asintomáticas.
  • Las infecciones virales a menudo pueden causar una producción transitoria e infrecuente de anticoagulante lúpico. Esto no tiene una significación clara, pero en algunas situaciones se han correlacionado con un mayor riesgo de trombosis.,3
  • El anticoagulante lúpico puede ocurrir transitoriamente en el contexto de pacientes con trombosis aguda. No está del todo claro qué papel exactamente el anticoagulante lupus podría estar jugando aquí.
  • La presencia persistente de anticoagulante lúpico durante > 12 semanas combinada con evidencia de trombosis puede satisfacer los criterios diagnósticos del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Esta es una condición Pro-trombótica que requiere anticoagulación terapéutica.

evidencia de anticoagulante lúpico en el SARS & COVID-19

Chow EK et al., Síndrome respiratorio agudo severo y anticoagulantes Lúpicos en niños, 2003

Esta es una serie de casos de 21 pacientes pediátricos con SRAS.4 Estos niños no estaban muy enfermos (no hubo muertes, eventos trombóticos o eventos de sangrado). Los laboratorios revelaron incidentalmente un TTPA elevado en 8/21 pacientes (38%). Investigaciones posteriores revelaron la presencia de un anticoagulante lúpico en estos niños.,

los autores concluyeron que el TTPA prolongado no debe interpretarse como una revelación de la presencia de coagulación intravascular diseminada, sino que las elevaciones del TTPA pueden ser el resultado del anticoagulante lúpico (una conclusión que parece ser válida también con la COVID-19).

Este estudio es provocativo, ya que demuestra que los anticuerpos anticoagulantes lúpicos pueden ocurrir en una enfermedad relativamente leve debido al coronavirus. Esto abre la posibilidad de que la formación de anticuerpos anticoagulantes del lupus sea un jugador relativamente anterior en la patogénesis de la enfermedad.

Harzallah i et al., El anticoagulante lúpico es frecuente en pacientes con COVID-19

Este estudio probó la presencia de anticoagulante lúpico en 56 pacientes con COVID-19 utilizando una combinación de prueba de veneno diluido De La Víbora Russell y TTPA sensible.5 encontraron que:

  • 25/56 (45%) de los pacientes fueron positivos para anticoagulante lúpico.
  • 5/50 (10%) de los pacientes fueron positivos para anticuerpos anti-cardiolipina o anticuerpos anti-Beta-2 glicoproteína utilizando detección IgM e IgG.,
  • 3/50 (6%) de los pacientes fueron positivos para ambos anticoagulantes lúpicos más anticuerpo anti-cardiolipina o anticuerpo beta-2-glicoproteína.

Este estudio carece de algunos detalles granulares(por ejemplo, los títulos y los patrones exactos de anticuerpos anti-cardiolipina y anti-Beta-2 glicoproteína).

Beyrouti R et al. Características del ictus isquémico asociado a la COVID-19

Esta es una serie de casos de seis pacientes con ictus oclusivo de vasos grandes debido a la COVID-19 en Londres.6 estos pacientes parecían bastante hipercoagulables (con valores marcadamente elevados de dímero-D y ferritina)., 5/6 de estos pacientes tenían un anticoagulante lúpico positivo, sin anticuerpos anti-cardiolipina o anti-Beta-2 glicoproteína. El paciente restante fue doble positivo con anticoagulante lúpico y anticuerpos anti-cardiolipina/anti-beta-2-glicoproteína; Curiosamente, este paciente doble positivo tuvo el valor más alto de dímero D (>80.000 ug/L).,

es interesante que solo uno de estos pacientes tenía un nivel elevado de TTPA a los 41 segundos, a pesar de que cinco pacientes tenían anticoagulante lúpico en pruebas más detalladas. Esto ilustra que un nivel estándar de TTPA es una prueba insensible para el anticoagulante lúpico. Una explicación para esto es que los pacientes con COVID-19 tienden a tener niveles elevados de factor VIII, lo que tenderá a reducir el nivel de TTPA, ocultando potencialmente la presencia de anticoagulante lúpico.

Zhang et al., Coagulopatía y anticuerpos antifosfolípidos en pacientes con Covid-19

estos autores presentan tres pacientes con múltiples infartos cerebrales y anticuerpos antifosfolípidos:7

los autores informan que no se detectó el anticoagulante lúpico, pero no describen cómo evaluaron el anticoagulante lúpico (por ejemplo, si usaron dos ensayos diferentes que incluyeron pruebas diluidas de veneno de víbora Russell). Curiosamente, el TTPA en todos estos pacientes fue prolongado., Me pregunto si estos pacientes pudieron haber tenido anticoagulante lúpico que no fue detectado por sus análisis.

Bowles et al. Anticoagulante lúpico y pruebas de coagulación anormales en pacientes con COVID-19

estos autores del Royal London Hospital investigaron la etiología del TTP prolongado en pacientes con COVID-198.comenzaron con una cohorte de 216 pacientes, entre los cuales el TTP fue elevado en 44 pacientes (20%).

de 35 de estos pacientes con PTT prolongado fueron evaluados más a fondo., Se realizaron ensayos de anticoagulante lúpico en 34 pacientes, y fueron positivos en 31/34 de estos pacientes (91%) (tabla a continuación)., La presencia de anticoagulante lúpico se confirmó con estudios de mezcla 50:50 y la adición de fosfolípidos:

los factores de coagulación mostraron un patrón interesante, con niveles elevados de factor VIII y niveles reducidos del factor XII:

en la práctica, este patrón de factores de coagulación causará hipercoagulación.

  • Los niveles del factor XII son bajos. Esto es probablemente irrelevante, sin embargo., El Factor XII hace muy poco in vivo. Por ejemplo, la deficiencia en el factor XII tiene pocas consecuencias clínicas.
  • Los niveles de Factor VIII están elevados. Este es un factor de coagulación más importante, por lo que los niveles elevados pueden tender a conducir a la hipercoagulabilidad clínica. Además, los niveles elevados de Factor VIII pueden tender a disminuir el TTPA y, por lo tanto, oscurecer la presencia de un anticoagulante lúpico.

desafortunadamente, estos autores no realizaron pruebas de tipos específicos de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos anti-cardiolipina o anti-beta-2-glicoproteína).

Hematology.org (DRS.Wool et al.,)

Este es un sitio web de varios hematólogos alojado por la Sociedad Americana de Hematología. Estos autores describen una serie de 27 pacientes con COVID-19 de dos instituciones evaluadas para anticoagulantes lúpicos:

  • 20/27 (74%) de los pacientes tuvieron ensayos de veneno diluido de Russell viper positivos, a menudo significativamente.
  • 4/27 (15%) tuvieron un anticoagulante lúpico Staclot positivo (sistema basado en el TTPA).
  • 0/27 tenía anticuerpos IgM o IgG contra cardiolipina o glicoproteína beta-2.

faltan algunos detalles sobresalientes, y la serie tiene poca potencia (en n=27).,

Helms J et al. Alto riesgo de trombosis en pacientes con infección grave por SARS-CoV-2: un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico

Este es un estudio prospectivo que describe a 150 pacientes con COVID-19 en cuatro unidades de cuidados intensivos.9 estos pacientes se compararon con un número similar de pacientes con SDRA críticamente enfermos sin COVID, arrojando algo de luz sobre si la COVID causa anomalías únicas de la coagulación (o si se trata simplemente de anomalías que se observan ampliamente en pacientes críticamente enfermos)., Se observó que los pacientes con COVID-19 desarrollaban más complicaciones trombóticas que los pacientes sin COVID (por ejemplo, con una tasa de EP del 12% frente al 2%).

se evaluó la anticoagulación lúpica en 57 pacientes en base a la sospecha clínica (por ejemplo, debido a un PTT elevado o trombosis clínica). Se encontró anticoagulante lúpico en 50/57 de estos pacientes. La evaluación incluyó un estudio completo como se describió anteriormente, incluyendo dos pruebas de detección (un ensayo de TTPA modificado y un ensayo de veneno de Víbora Russell diluido), así como estudios de mezcla y confirmación con la adición de fosfolípidos.,

Este estudio plantea la posibilidad de que el anticoagulante lúpico pueda estar presente en una gran fracción de pacientes con COVID críticamente enfermos. Sin embargo, dado que solo 57 de 150 pacientes fueron evaluados para anticoagulante lúpico, esto probablemente introdujo un sesgo de selección.

síntesis de estos datos

La combinación de datos de estas siete fuentes podría comenzar a darnos un concepto aproximado de lo que está pasando aquí.,

  • El anticoagulante lúpico está presente en muchos pacientes con COVID-19 si se busca cuidadosamente utilizando pruebas específicas, como el ensayo de veneno de La Víbora Russell y el TTPA modificado (quizás aproximadamente 50-75%, dependiendo de la gravedad de la enfermedad).
  • Menos pacientes con COVID-19 tienen un nivel de TTPA prolongado utilizando ensayos estándar (quizás ~20%). Entre estos pacientes, la gran mayoría (~90%) podría tener anticoagulante lúpico.
  • La mayoría de los pacientes con anticoagulante lúpico no tienen anticuerpos anti-cardiolipina o anti-Beta-2 glicoproteína., Sin embargo, algunos pacientes tienen una combinación de anticoagulante lúpico más anticuerpos anti-cardiolipina y/o anti-Beta-2 glicoproteína. Este pequeño subconjunto de pacientes» doble positivo » podría mostrar una propensión a la trombosis (por ejemplo, accidente cerebrovascular isquémico).

¿implicaciones clínicas del anticoagulante lúpico en la COVID-19?

uno de los desafíos con la COVID-19 es la destilación de información emergente y teórica en datos que sean realmente relevantes para el manejo clínico de los pacientes., Por ejemplo, es poco probable que la prueba de anticoagulante lúpico en todos los pacientes con COVID-19 sea beneficiosa (porque no sabremos la implicación clínica de este hallazgo).

para el tratamiento real de los pacientes con COVID-19, los siguientes puntos son relevantes:

  • si se encuentra un TTPA elevado, esto a menudo reflejará el anticoagulante lúpico. Por lo tanto, un TTPA elevado generalmente no debe interpretarse como una contraindicación a la anticoagulación., Si el tiempo lo permite, se podrían realizar estudios de mezcla para confirmar la presencia de un inhibidor de la coagulación (en lugar de una deficiencia del factor de coagulación, como podría observarse en la coagulación intravascular diseminada).
  • Para los pacientes anticoagulados con una infusión de heparina, es probablemente preferible seguir un nivel de actividad anti-Xa (también conocido como «nivel de heparina») en lugar de TTPA. Esto es especialmente cierto si el nivel basal de TTPA es anormal.

una controversia importante en el manejo de la COVID-19 es qué dosis de anticoagulante usar para diferentes pacientes., Es interesante especular si los pacientes con TTPA prolongado podrían representar pacientes con mayor tendencia a coagularse debido al anticoagulante lúpico. Sin embargo, esto requiere más investigación, específicamente para determinar si el TTPA es un predictor independiente de trombosis por encima y más allá del nivel del dímero D.

  • «anticoagulante lúpico» se refiere a anticuerpos que prolongan las pruebas de coagulación in vitro (especialmente TTPA), pero que pueden estar asociados con hipercoagulabilidad en vivo., El anticoagulante lúpico puede ser estimulado por varias infecciones virales (por ejemplo, hepatitis C), En las que a veces se correlaciona con un mayor riesgo de trombosis.
  • Las pruebas dedicadas sugieren que el anticoagulante lúpico puede estar presente en aproximadamente la mitad de los pacientes con COVID-19. Sin embargo, solo ~20% de los pacientes con COVID-19 parecen mostrar niveles elevados de TTPA en ensayos convencionales.
  • si se encuentran niveles elevados de TTPA en un paciente con COVID-19, es probable que representen actividad anticoagulante lúpico (en lugar de un verdadero estado hipocoagulable)., Como tal, los valores elevados de TTPA no deben interpretarse necesariamente como una contraindicación a la anticoagulación.
  • Cuando sea posible, las infusiones de heparina pueden ajustarse mejor en función de los niveles anti-Xa en lugar de los valores de TTPA (ya que los niveles anti-Xa pueden ser más fiables y menos afectados por el anticoagulante lúpico).
  • no está claro qué papel (en su caso) puede tener el anticoagulante lúpico en la patogénesis de la COVID-19. Es concebible que estos anticuerpos podrían promover un estado hipercoagulable, pero también es posible que sean simplemente un epifenómeno asociativo de la infección.,

relacionado

  • sección del IBCC sobre trombosis en COVID-19
  • actualización de trombosis de COVID-19: datos de anticoagulación de Mt., Sinaí (PulmCrit)
  • COVID-19: Trombosis y de la hemoglobina (RebelEM)
  • D-dímero los puntos de corte para predecir la trombosis en COVID-19 (PulmCrit)
  • COVID-19: Dímeros, coágulos, y DIC (ERCast con Rob Orman, MD y Thomas Deloughery, MD)

crédito de la imagen: Foto: Jan Schulz # Webdesigner Stuttgart en Unsplash

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Josh es el creador de PulmCrit.org., Es Profesor Asociado de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos en la Universidad de Vermont.,

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