para explicar el concepto de omisión de exones, primero es necesario explicar cómo funcionan los genes y cómo las mutaciones en el gen de la distrofina pueden causar distrofia muscular de Duchenne y Becker.

¿qué son los genes?

un gen es una sección del ADN que contiene las instrucciones para la producción de una proteína específica., Las proteínas son partes esenciales de las células y desempeñan un papel en todos los procesos que ocurren dentro de la célula, además de tener funciones estructurales o mecánicas que ayudan a mantener la forma de las células. Se estima que tenemos unos 25.000 genes diferentes.

¿qué son los exones?

Los Genes se dividen en secciones llamadas exones e intrones. Los exones son las secciones del ADN que codifican para la proteína y se intercalan con intrones que a veces también se llaman «ADN basura». Los intrones se cortan y desechan en el proceso de producción de proteínas, para dejar solo los exones., El gen de la distrofina es nuestro gen más grande: tiene 79 exones que se unen como las piezas de un rompecabezas.

¿Qué sucede en la distrofia muscular de Becker?,

ampliemos los exones 68 a 75 para ver esto un poco más de cerca:

en la distrofia muscular de Becker se elimina un exón, por ejemplo el exón número 74 en el diagrama:

aunque falta una parte del gen, el exón 73 puede unirse al exón 75, y el rompecabezas puede completarse hasta el final del gen:

¿qué impacto tiene una mutación de Becker en la proteína distrofina?,

la proteína distrofina normalmente se encuentra en la membrana que rodea las fibras musculares como una piel, y protege la membrana del daño durante la contracción muscular. Sin distrofina, las membranas de la fibra muscular se dañan y, finalmente, las fibras musculares mueren.

la distrofina es una proteína muy grande con una sección EN EL MEDIO que consiste en muchos segmentos repetidos (en verde a continuación) y se sabe que la proteína todavía puede funcionar hasta cierto punto si faltan algunos de estos segmentos repetidos., Las personas con distrofia muscular de Becker tienen algunos de estos segmentos repetidos que faltan y tienen síntomas relativamente leves, a menudo siendo capaces de caminar hasta los 40 y 50 años.

incluso se sabe que un hombre todavía camina a los 61 años de edad, a pesar de tener una deleción del 46% del gen de la distrofina!

¿Qué sucede en la distrofia muscular de Duchenne?

en la distrofia muscular de Duchenne se eliminan un exón o exones que interfieren con el resto del gen que se está juntando., En nuestro ejemplo (usando exones 50-57), el exón 52 ilustra esto:

el exón 51 no puede unirse con el exón 53, lo que evita que el resto de los exones se ensamblen. Para que la proteína distrofina funcione debe tener ambos extremos de la proteína. Por lo tanto, esta mutación resulta en una proteína distrofina completamente no funcional y los síntomas graves de la distrofia muscular de Duchenne.

¿cómo puede ayudar el omitir exon?,

como su nombre indica, el principio de saltarse el exón es animar a la maquinaria celular a «saltarse» un exón. Pequeños trozos de ADN llamados oligonucleótidos antisentidos (AOs) o ‘parches moleculares’ se utilizan para enmascarar el exón que desea omitir, de modo que se ignora durante la producción de proteínas., En nuestro ejemplo, si usamos un ‘parche molecular o yeso’ diseñado para enmascarar el exón 53:

el exón 51 Ahora puede unirse al exón 54 y continuar haciendo el resto de la proteína, con los exones 52 y 53 desaparecidos en el medio:

¿esto realmente funciona?

hasta ahora los científicos han demostrado que esta técnica es eficaz en un modelo de ratón de distrofia muscular de Duchenne (el ratón mdx) y en biopsias musculares de personas con distrofia muscular de Duchenne.,

Se han realizado varios ensayos clínicos que muestran que inyectar un parche molecular en el torrente sanguíneo o debajo de la piel resulta en la producción de distrofina en los músculos. En general, los parches moleculares han sido bien tolerados, aunque el perfil de efectos secundarios de los diferentes parches varía y algunos causan problemas relacionados con la piel y los riñones. Hay dos empresas involucradas en la realización de ensayos clínicos de exón saltar., El principio de la omisión del exón es el mismo para todos los ensayos clínicos, pero el parche molecular que se está probando tiene una formulación química ligeramente diferente.

¿funcionará para todas las personas con distrofia muscular de Duchenne?

se cree que saltarse uno o dos exones podría tratar alrededor del 83% de los errores genéticos que causan la distrofia muscular de Duchenne.

¿funcionará el mismo ‘parche molecular’ para todos?

No, el gen de la distrofina es muy grande y los errores genéticos asociados con la distrofia muscular de Duchenne ocurren en diferentes lugares a lo largo de este gen., Sin embargo, hay algunas áreas comunes para las mutaciones e inicialmente se harán ‘parches moleculares’ para estas. Por ejemplo, la omisión del exón 51 sería aplicable a alrededor del 13% de los niños. Una vez que la tecnología ha demostrado ser eficaz para un error particular, será posible diseñar otros ‘parches’.

¿son los’ parches moleculares ‘ una cura?

Los científicos esperan que este tipo de terapia detenga la progresión de los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne. No será una cura, pero puede disminuir los síntomas., Si se demuestra que es eficaz, este tratamiento tendría que repetirse regularmente – la frecuencia se hará evidente durante los ensayos clínicos.

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