3. AOSD este o boală inflamatorie sistemică rară de etiologie necunoscută. A fost descrisă inițial de Bywaters în 1971 ca o entitate clinică distinctă la adulți, care este destul de similară cu cea observată la copii cunoscută sub numele de artrită juvenilă idiopatică sistemică (sJIA) . Are o prevalență estimată de 1,5 cazuri la 100.000–1000.000 de persoane., Acesta a fost descris peste tot în lume și are o vârstă de distribuție bimodală cu 2 vârfuri, primul vârf afectează oamenii în termen de 15-25 de ani și cel de-al doilea vârf afectează oamenii în 36-46 ani . Deși afectează de obicei populația adultă mai tânără, poate afecta și persoanele în vârstă . Boala afectează predominant femeile în comparație cu bărbații .patogeneza exactă a AOSD nu este cunoscută. S-a crezut că mai mulți factori, cum ar fi genetica, agenții infecțioși (bacterieni și virali) și factorii de mediu joacă un rol cauzal ., Dar nu există dovezi puternice care să sugereze relația lor cauzală cu boala. Un pas important în patogeneza AOSD este macrofagele mediate de interleukină-18 (IL-18) și activarea neutrofilelor (evidențiată prin reglarea CD 64 la pacienții cu boală activă) . Patogeneza AOSD implică interacțiunea a numeroase citokine activate. Nivelurile serice ale factorului de necroză tumorală (TNF -) alfa, IL-1, IL-6, IL-18, interferonului gamma IFN-γ, IL-8 și receptorului solubil de interleukină-2 SIL-2R s-au dovedit a fi crescute la pacienții cu AOSD activ ., Printre diferitele citokine, interleukina 1β (IL-1β) pare să apară ca un regulator cheie în patogeneza AOSD. Este implicat în proliferarea neutrofilelor și diapedezei. Mai multe studii moleculare au arătat, de asemenea, că nivelurile ridicate de IL-1β sunt asociate cu boli active și severe . S-a demonstrat, de asemenea, în mai multe studii că nivelurile ridicate de IL-18 la pacienții cu AOSD sunt un predictor al disfuncției hepatice .din punct de vedere clinic, cele mai clasice manifestări ale AOSD sunt febra, erupția cutanată, durerea în gât și artralgia cu febră și artralgie fiind cele mai frecvente dintre ele ., Febra este, de obicei, o febră cotidiană ridicată (≥39°C) care apare seara, cu revenirea temperaturii normale a doua zi dimineața. Febra este adesea însoțită de alte simptome sau ar putea prezenta ca FUO singur . La pacientul nostru, febra sa de grad înalt a apărut mai ales în timpul serii și a fost însoțită de faringită și erupție cutanată maculopapulară. Faringita nesupurativă este una dintre constatările anterioare comune în AOSD și poate preceda dezvoltarea febrei sau poate apărea împreună cu alte simptome., Faringita la pacienții cu AOSD este propusă a fi de la perichondrita cricotiroidă subiacentă . Erupția caracteristică a bolii Still este o leziune tranzitorie, nonpruritică, de culoare somon, maculară sau maculopapulară observată adesea în timpul episoadelor febrile (vezi Figura 1) . Cele mai frecvente locații ale erupției cutanate includ trunchiul și extremitățile proximale. La o treime dintre pacienți, erupția cutanată poate fi ușor pruriginoasă și se poate dezvolta la locurile de leziuni cutanate datorate presiunii sau traumei, care este denumit fenomenul lui Koebner ., Biopsia cutanată a erupției cutanate prezintă o inflamație perivasculară ușoară nespecifică. Imunofluorescența biopsiei cutanate arată depunerea perivasculară a proteinei C3 . O altă constatare comună la mulți pacienți cu AOSD este un răspuns urticarian exagerat la stimulii cutanați (adică testul de zgârieturi), care este denumit dermatografism . Artralgia intensă este observată omniprezent la toți pacienții cu AOSD. Cele mai frecvent implicate articulații sunt genunchii, încheieturile, gleznele și coatele ., AOSD implică adesea articulațiile interfalangiene distale ale mâinii, care sunt de obicei scutite de boala inflamatorie articulară a adulților tineri (de exemplu, SLE și artrita reumatoidă), cu excepția artritei psoriazice. Îngustarea spațiilor carpometacarpale ale mâinilor este, de asemenea, găsită a fi specifică pentru AOSD (vezi Figura 2) . Analiza lichidului articular prezintă adesea leucocitoză neutrofilă marcată . Pacientul nostru a avut implicarea gleznelor și genunchilor bilaterali cu cruțarea altor articulații, inclusiv mâini, încheieturi și coate., Mialgia, care este de obicei generalizată și severă, este un simptom frecvent întâlnit în timpul episoadelor febrile . La toți pacienții cu AOSD, culturile gâtului și serologiile virale sunt negative și, prin urmare, terapia cu antibiotice este ineficientă . Limfadenopatia se dezvoltă la 44-90% dintre pacienții cu AOSD și poate ridica inițial suspiciunea de limfom . Hepatosplenomegalia poate fi o manifestare comună în faza incipientă a bolii. Mai puțin frecvent, poate apărea pericardită sau pleurită., Sindromul de activare a macrofagelor (MAS) este o complicație care pune viața în pericol observată în AOSD, precum și în artrita juvenilă idiopatică cu debut sistemic (aijs). Patogeneza sa nu este clar înțeleasă, dar implică hiperproliferarea indusă de citokine a limfocitelor T și macrofagelor CD8 + activate în sistemul reticuloendotelial . Aceasta trebuie suspectată la pacienții cu ASOD care prezintă febră, hepatosplenomegalie, limfadenopatie, pancitopenie, transaminită, coagulopatie și afectare SNC/pulmonară/renală., Aspirația măduvei osoase și biopsia care arată hemofagocitoză ajută la stabilirea diagnosticului de MAS . O altă afecțiune clinică care imită îndeaproape sindromul de activare a macrofagelor este sistemul hemofagocitar reactiv (RHS) .

Figura 2
Xray de mână arată îngustarea difuză a radiocarpal și carpometacarpiană articulații ale mâinii, care este o caracteristică a găsi în boala lui Still., (Sursa: http://www.hopkinsarthritis.org/)

testele de laborator din AOSD arată caracteristici sugestive pentru un proces inflamator. Cele mai comune anomalii de laborator includ: (i)a ridicat rata de sedimentare a hematiilor (VSH),(ii)leucocitoza (în cele mai multe cazuri, în termen de 15.000–30.000 de dolari, în principal, neutrofile),(iii)trombocitopenie > 400.000 de,(iv)valori crescute ale feritinei niveluri.Nivelul ridicat de feritină este o constatare nespecifică, dar comună și o caracteristică utilă pentru diagnosticarea AOSD ., Nivelurile de feritină sunt adesea mai mari (>2000 mg/mL) decât nivelurile găsite în alte boli autoimune sau inflamatorii și sunt probabil secundare secreției de citokine induse de sistemul reticuloendotelial . Printre mai multe izoforme de feritină care au fost descrise, una care merită menționată este feritina glicozilată, care este de obicei scăzută la pacienții cu AOSD., Studiile au arătat că o combinație de glicozilată feritinei fracțiune < 20% și a feritinei nivel mai sus de limita superioară a valorii normale a îmbunătățit sensibilitatea și specificitatea pentru 70.5% și 83%, respectiv, comparativ cu utilizarea crescute feritina singur . Pacientul nostru a avut o feritină glicozilată 18%. Deși hiperferritinemia este adesea utilă în diagnosticarea AOSD, nivelurile normale de feritină serică nu ar trebui să excludă diagnosticul de AOSD ., Feritina glicozilată nu trebuie utilizată pentru a monitoriza activitatea bolii sau Răspunsul la tratament, deoarece rămâne scăzută timp de mai multe luni chiar și după ce boala intră în remisie. Alte rezultate de laborator mai puțin frecvente în AOSD includ albumina serică < 3,5 gms/dL, anemia bolii cronice și nivelurile crescute ale transaminazelor hepatice . Factorul reumatoid și testele de anticorpi antinucleari sunt de obicei negative . Fluidele sinoviale și seroase sunt de tip inflamator cu predominanță neutrofilă ., Radiografic rezultatele sunt, în general, normal în faza precoce a bolii și poate de ajutor în întârziere și în fază cronică cu agravare eroziuni și de îngustare a spațiului articular (carpometacarpiană articulațiile sunt mai frecvent implicate decât tarsometatarsiană) .diagnosticarea AOSD este adesea dificilă datorită prezenței mai multor simptome nespecifice și absenței biomarkerilor serologici caracteristici. Criteriile Yamaguchi sunt cele mai citate criterii și se dovedesc a fi cele mai sensibile (93%) ., Criteriile majore și minore ale criteriilor Yamaguchi sunt prezentate mai jos.criteriile majore sunt următoarele: (i)febră de cel puțin 39°C timp de cel puțin o săptămână.(ii)artralgie sau artrită timp de cel puțin 2 săptămâni.(iii) erupție cutanată de culoare nonpruritică de somon pe trunchi/extremități.(iv)leucocitoză granulocitară (10.000/microL sau mai mare).criteriile minore sunt următoarele: (i) durere în gât.(ii)limfadenopatie.(iii)hepatomegalie sau splenomegalie.(iv) teste anormale ale funcției hepatice.(v)teste Negative pentru RF și ANA.Diagnosticul necesită cel puțin 5 caracteristici, cu cel puțin 2 dintre acestea fiind criterii de diagnostic majore., Pacientul nostru a avut toate cele 4 criterii majore și toate criteriile minore, cu excepția limfadenopatiei.în 2002, Fautrel și colab. a propus un nou criteriu care conținea 2 markeri noi: feritina serică și feritina glicozilată. Sensibilitatea și specificitatea criteriilor Fautrel au fost de 80,6%, respectiv 98,5%. Criteriile de diagnostic Fautrel pentru AOSD sunt prezentate mai jos.

criteriile minore sunt următoarele: (i)erupția tipică a Still.(ii)leucocitoză (10.000/mm3).Diagnosticul AOSD după criteriile Fautrel necesită 4 sau mai multe criterii majore sau 3 criterii majore și 2 criterii minore., Pacientul nostru a avut toate cele 5 criterii majore și 2 criterii minore.AOSD este în primul rând un diagnostic de excludere care trebuie luat în considerare numai după excluderea mai multor alte diagnostice diferențiale . Printre multe diferențiale, bolile majore care ar trebui excluse sunt următoarele: (1) infecții: infecții virale (rubeolă, virus Epstein-Barr, citomegalovirus, HIV, hepatită B și C, coxsackie și Parvovirus), endocardită infecțioasă, boala Lyme și tuberculoză.(2) boli granulomatoase: sarcoidoză, boala Crohn și hepatită granulomatoasă idiopatică.,(3) malignitate: leucemii și limfoame.(4) boli ale țesutului conjunctiv: lupus eritematos sistemic (SLE), boală mixtă a țesutului conjunctiv (MCTD), poliarterită nodoasă (PAN), granulomatoză Wegener și arterită Takayasu.Culturile de sânge și testele serologice pot fi utile pentru a exclude infecțiile. Tulburările maligne pot fi diferențiate de AOSD prin profilul lor hematologic, dar uneori poate fi necesară biopsia măduvei osoase și/sau a ganglionilor limfatici ., Febra mediteraneană familială (FMF) și sindromul periodic asociat receptorului TNF (TRAPS) sunt două sindroame care se încadrează în categoria sindroamelor de febră periodică care seamănă îndeaproape cu imaginea clinică a AOSD . Pacienții cu FMF prezintă adesea episoade acute, auto-limitate de febră care durează doar 1-3 zile. Spre deosebire de AOSD, febra în FMF nu are modelul tipic cotidian și este însoțită de serozită sau sinovită acută a șoldului, genunchiului sau gleznei. Febra poate fi însoțită de erizipel precum erupția cutanată. FMF începe de obicei în copilărie., Distribuția familială a bolii împreună cu caracteristicile clinice distincte și răspunsul la colchicină pot ajuta medicul să obțină diagnosticul corect. Analiza genetică pentru gena MEFV este, de asemenea, utilizată pentru a verifica diagnosticul în cazuri suspecte. Cu capcane, febra durează mai mult (≥3 până la 4 săptămâni în medie) și este asociată cu manifestări oculare și cu un plasture eritematos centrifugal caracteristic. Atât FMF, cât și capcanele încep adesea în copilărie și au o distribuție familială puternică.,modelul bolii pacienților cu AOSD poate fi împărțit în 3 tipuri distincte :(1)Model Monociclic sau auto-limitativ, care are un singur episod de boală sistemică cu durată variabilă urmată de remisiune completă.(2) Modelul policiclic sau intermitent, în care 2 sau mai multe episoade de boală sistemică sunt separate prin perioada de remisiune fără simptome care durează cel puțin 2 luni.(3) Modelul articular cronic, care se caracterizează prin manifestările articulare severe care provoacă distrugerea articulațiilor.,În mai multe studii, un prognostic slab este asociat la pacienții cu AOSD cu debut poliarticular, artrită articulară proximală, episod anterior în copilărie și Cerință de steroizi sistemici pentru mai mult de 2 ani . În contrast, pacienții cu monocyclic sau policiclice boală sistemică, nu artrită la prezentare, sau un oligoarticular debutul si cursul a arătat mai bine starea funcțională.corticosteroizii rămân tratamentul de primă linie pentru AOSD, indiferent de prezentarea clinică. De obicei, prednisolonul este preferat printre steroizi. Steroizii controlează simptomele la aproximativ 60% dintre pacienții cu AOSD., Injecția intraarticulară cu steroizi poate fi utilizată în tratamentul modelului articular cronic al AOSD . Medicamentele antireumatice care modifică boala (DMARD), cum ar fi metotrexatul (MTX), azatioprina, ciclosporina și ciclofosfamida, sunt adesea utilizate pentru terapia de întreținere a bolii . Sulfasalazina determină reacții adverse severe în AOSD (variind de la simptome gastro-intestinale, cum ar fi dureri abdominale, greață și vărsături până la mielosupresie severă) și trebuie evitată . MTX este adesea utilizat datorită efectului său de economisire a steroizilor și potențialului său de a preveni agravarea artritei ., Ciclosporina poate fi utilizată pentru pacienții cu AOSD care prezintă sindrom de activare a macrofagelor (MAS). Deoarece mai multe citokine, cum ar fi TNF-alfa, IL-1 și IL-6 sunt implicate în patogeneza AOSD, agenții biologici pot fi utilizați la pacienții cu AOSD refractari . În timp ce mai multe studii demonstrează eficacitatea medicamentelor anti-TNF (infliximab, etanercept și adalimumab) în AOSD refractar, inhibarea IL-1 este considerată elementul principal al tratamentului pentru AOSD refractar , ceea ce duce la o îmbunătățire semnificativă atât în termeni clinici, cât și în termeni de laborator ., În prezent sunt disponibili trei antagoniști IL-1, adică un antagonist recombinant al receptorului IL-1 (IL-1ra, anakinra), un anticorp monoclonal uman îndreptat împotriva IL-1β (canakinumab) și o proteină solubilă de fuziune a capcanei IL-1 (rilonacept). Dintre cei trei antagoniști IL-1, anakinra a fost utilizată mai frecvent. Anakinra este deosebit de eficientă în ameliorarea rapidă a simptomelor sistemice. Efectul său asupra simptomelor articulare este raportat mai puțin frecvent. Se administrează subcutanat o dată pe zi, datorită timpului scurt de înjumătățire plasmatică., În cazul unui răspuns insuficient la anakinra, rilonacept și canakinumab pot fi luate în considerare deoarece au timpi de înjumătățire mai lungi și pot fi administrate săptămânal sau la fiecare 8 săptămâni . Tocilizumab este un alt anticorp monoclonal îndreptat împotriva receptorului IL-6 care s-a dovedit a induce remisia la pacienții cu AOSD refractari la tratamentul standard din mai multe studii de caz. Este, de asemenea, utilizat în tratamentul artritei idiopatice juvenile cu debut sistemic (sJIA) și se administrează de obicei sub formă de perfuzie intravenoasă lunară sau injecție subcutanată la fiecare 1-2 săptămâni., Are un efect marcat de economisire a corticosteroizilor și un profil de toleranță bun . Schimbul de plasmă și imunoglobulinele intravenoase sunt alte opțiuni de tratament la pacienții cu AOSD refractari .în concluzie ,în ultimele patru decenii, AOSD rămâne în continuare o dilemă de diagnostic pentru medici, deoarece prezintă o combinație de simptome nespecifice care pot fi cauzate de o mare varietate de boli., Cu toate acestea, punctul cheie de reținut este că, pentru pacienții care prezintă febră prelungită și inexplicabilă combinată cu simptome musculo-scheletice și Erupție maculară, diagnosticul diferențial ar trebui să includă AOSD. Diagnosticarea și tratamentul în timp util al bolii pot preveni complicațiile și pot duce la un prognostic favorabil, cu o calitate îmbunătățită a vieții.

Conflict de interese

autorii declară că nu există conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.