CCR5 (Română)

CCR5-Δ32 (sau CCR5-D32 sau CCR5 delta 32) este o alelă a CCR5.

CCR5 Δ32 este o ștergere a perechilor de 32 de baze care introduce un codon de oprire prematură în locusul receptorului CCR5, rezultând un receptor nefuncțional. CCR5 este necesar pentru intrarea virusului m-tropic HIV-1. Indivizii homozigoți (notați Δ32 / Δ32) pentru CCR5 Δ32 nu exprimă receptorii funcționali CCR5 pe suprafețele lor celulare și sunt rezistenți la infecția cu HIV-1, în ciuda expunerilor multiple cu risc ridicat., Indivizii heterozigoți (+/Δ32) pentru alela mutantă au o reducere mai mare de 50% a receptorilor funcționali CCR5 pe suprafețele lor celulare datorită dimerizării între receptorii mutanți și cei de tip sălbatic care interferează cu transportul CCR5 pe suprafața celulei. Purtătorii heterozigoți sunt rezistenți la infecția cu HIV-1 în raport cu tipurile sălbatice și, atunci când sunt infectați, heterozigoții prezintă încărcături virale reduse și o progresie mai lentă de 2-3 ani la SIDA în raport cu tipurile sălbatice. Heterozigozitatea pentru această alelă mutantă a demonstrat, de asemenea, îmbunătățirea răspunsului virologic la tratamentul antiretroviral., CCR5 Δ32 are o frecvență de alelă (heterozigotă) de 10% în Europa și o frecvență de homozigot de 1%.cercetările recente indică faptul că CCR5 Δ32 îmbunătățește cunoașterea și memoria. În 2016, cercetătorii au arătat că eliminarea genei CCR5 de la șoareci le-a îmbunătățit semnificativ memoria. CCR5 este un supresor puternic pentru plasticitatea neuronală, învățarea și memoria; supra-activarea CCR5 de către proteinele virale poate contribui la deficitele cognitive asociate HIV.,

istoria evolutivă și vârsta aleleimodificare

alela CCR5 Δ32 este notabilă pentru originea sa recentă, frecvența neașteptat de mare și distribuția geografică distinctă, care împreună sugerează că (a) a apărut dintr-o singură mutație și (b) a fost supusă istoric unei selecții pozitive.două studii au folosit analiza legăturii pentru a estima vârsta deleției CCR5 Δ32, presupunând că cantitatea de recombinare și mutație observată pe regiunile genomice din jurul deleției CCR5 Δ32 ar fi proporțională cu vârsta deleției., Folosind un eșantion de 4000 de persoane din 38 de populații etnice, Stephens și colab. s-a estimat că ștergerea CCR5-Δ32 a avut loc acum 700 de ani (Interval de încredere 275-1875, 95%). Un alt grup, Libert și colab. (1998), a folosit mutații microsatelite pentru a estima vârsta mutației CCR5 Δ32 la 2100 de ani (700-4800, interval de încredere de 95%). Pe baza evenimentelor de recombinare observate, au estimat vârsta mutației la 2250 ani (interval de încredere 900-4700, 95%)., O a treia ipoteză se bazează pe gradientul de la nord la sud al frecvenței alelei în Europa, ceea ce arată că cea mai mare frecvență a alelei a avut loc în țările nordice și cea mai mică frecvență a alelei în Europa de Sud. Deoarece vikingii au ocupat istoric aceste țări, este posibil ca alela să se răspândească în întreaga Europă datorită dispersării vikingilor în secolele 8-10. Vikingii au fost mai târziu înlocuiți de varangieni în Rusia, care ar fi putut contribui la clina observată de la est la vest a frecvenței alelelor.,

HIV-1 a fost inițial transmis de la cimpanzei (Pan troglodytes) la om la începutul anilor 1900, în Sud-estul Camerun, Africa, prin expunerea la sânge infectat și fluide ale corpului, în timp ce măcelărire de carne. Cu toate acestea, HIV-1 a fost eficient absent din Europa până în anii 1980. Prin urmare, având în vedere media de vârstă de aproximativ 1000 de ani pentru CCR5-Δ32 alelei, se poate stabili că HIV-1 nu exercite presiune de selecție asupra populației umane pentru suficient de mult timp pentru a realiza curente de frecvențe., Prin urmare, alți agenți patogeni au fost sugerați ca agenți de selecție pozitivă pentru CCR5 Δ32, inclusiv ciuma bubonică (Yersinia pestis) și variola (Variola majoră).Alte date sugerează că frecvența alelei a prezentat o presiune negativă de selecție ca urmare a agenților patogeni care au devenit mai răspândiți în timpul expansiunii romane. Ideea că selecția negativă a jucat un rol în frecvența joasă a alelei este susținută și de experimente care utilizează șoareci knockout și gripa A, care au demonstrat că prezența receptorului CCR5 este importantă pentru răspunsul eficient la un agent patogen.,mai multe linii de dovezi sugerează că alela CCR5 Δ32 a evoluat o singură dată. În primul rând, CCR5 Δ32 are o frecvență relativ ridicată în mai multe populații Europene diferite, dar este relativ absent în populațiile indiene din Asia, Orientul Mijlociu și America, sugerând că o singură mutație a avut loc după divergența europenilor de la strămoșul lor African. În al doilea rând, analiza legăturii genetice indică faptul că mutația are loc pe un fond genetic omogen, ceea ce implică faptul că moștenirea mutației a avut loc de la un strămoș comun., Acest lucru a fost demonstrat prin faptul că alela CCR5 Δ32 se află într-un puternic dezechilibru de legătură cu microsatelitele foarte polimorfe. Mai mult de 95% din cromozomii CCR5 Δ32 purtau de asemenea alela IRI3.1-0, în timp ce 88% purtau alela IRI3.2. În schimb, markerii microsateliți IRI3.1-0 și IRI3.2-0 au fost găsiți în doar 2 sau 1,5% din cromozomii care poartă o alelă CCR5 de tip sălbatic. Această dovadă a dezechilibrului de legătură susține ipoteza că majoritatea, dacă nu toate, alelele CCR5 Δ32 au apărut dintr-un singur eveniment mutațional., În cele din urmă, alela CCR5 Δ32 are o distribuție geografică unică care indică o singură origine nordică urmată de migrație. Un studiu care măsoară frecvențele alelelor în 18 populații Europene a constatat un gradient de la nord la sud, cu cele mai mari frecvențe ale alelelor în populațiile finlandeze și Mordviniene (16%), iar cea mai mică în Sardinia (4%).

selecție Pozitivăedit

în absența selecției, o singură mutație ar dura aproximativ 127.500 de ani pentru a crește la o frecvență a populației de 10%., Estimările bazate pe recombinarea genetică și ratele de mutație plasează vârsta alelei între 1000 și 2000 de ani. Această discrepanță este o semnătură a selecției pozitive.

se estimează că HIV-1 a intrat în populația umană în Africa la începutul anilor 1900; cu toate acestea infecții simptomatice nu au fost raportate până în anii 1980. HIV-1 epidemie, prin urmare, este mult prea tânăr pentru a fi sursa de selecție pozitivă pe care a condus-frecvența de CCR5 Δ32 de la zero la 10% în 2000 de ani. Stephens și colab., (1998), sugerează că ciuma bubonică (Yersinia pestis) a exercitat o presiune selectivă pozitivă asupra CCR5 Δ32. Această ipoteză s-a bazat pe calendarul și severitatea pandemiei morții negre, care a ucis 30% din populația europeană de toate vârstele între 1346 și 1352. După moartea neagră, au existat epidemii mai puțin severe, intermitente. Orașele individuale au înregistrat o mortalitate ridicată, dar mortalitatea generală în Europa a fost de doar câteva procente. În 1655-1656 o a doua pandemie numită „Marea ciumă” a ucis 15-20% din populația Europei. Foarte important, epidemiile de ciumă au fost intermitente., Ciuma bubonică este o boală zoonotică, infectând în primul rând rozătoarele, răspândită de purici și doar ocazional infectând oamenii. Infecția de la om la om a ciumei bubonice nu apare, deși poate apărea în ciuma pneumonică, care infectează plămânii. Numai atunci când densitatea rozătoarelor este scăzută, puricii infectați sunt forțați să se hrănească cu gazde alternative, cum ar fi oamenii, iar în aceste condiții poate apărea o epidemie umană., Pe baza modelelor genetice ale populației, Galvani și Slatkin (2003) susțin că natura intermitentă a epidemiilor de ciumă nu a generat o forță selectivă suficient de puternică pentru a conduce frecvența alelelor CCR5 Δ32 la 10% în Europa.pentru a testa această ipoteză, Galvani și Slatkin (2003) au modelat presiunile istorice de selecție produse de ciumă și variolă. Ciuma a fost modelată în funcție de conturile istorice, în timp ce mortalitatea variolei specifice vârstei a fost obținută din distribuția pe vârstă a înmormântărilor variolei din York (Anglia) între 1770 și 1812., Variola infectează în mod preferențial membrii tineri, pre-reproductivi ai populației, deoarece sunt singurii indivizi care nu sunt imunizați sau morți de infecția trecută. Deoarece variola ucide preferențial membrii pre-reproductivi ai unei populații, aceasta generează o presiune selectivă mai puternică decât ciuma. Spre deosebire de ciumă, variola nu are un rezervor de animale și este transmisă doar de la om la om. Autorii au calculat că, dacă ciuma ar selecta pentru CCR5 Δ32, frecvența alelei ar fi în continuare mai mică de 1%, în timp ce variola a exercitat o forță selectivă suficientă pentru a ajunge la 10%.,ipoteza că variola a exercitat o selecție pozitivă pentru CCR5 Δ32 este, de asemenea, plauzibilă din punct de vedere biologic, deoarece poxvirusurile, precum HIV, intră în celulele albe din sânge folosind receptori de chemokină. În schimb, Yersinia pestis este o bacterie cu o biologie foarte diferită.deși Europenii sunt singurul grup care are subpopulații cu o frecvență ridicată de CCR5 Δ32, nu sunt singura populație care a fost supusă selecției prin variolă, care a avut o distribuție la nivel mondial înainte de a fi declarată eradicată în 1980., Primele inconfundabil descrieri de variolă apar în secolul al 5-lea A. D., în China, în secolul al 7-lea A. D., în India și în marea Mediterană, și al 10-lea A. D., în sud-vestul Asiei. În schimb, mutația CCR5 Δ32 se găsește numai în populațiile Europene, din Asia de Vest și din Africa de Nord. Frecvența anormal de ridicată a CCR5 Δ32 la aceste populații pare să necesite atât o origine unică în Europa de Nord, cât și o selecție ulterioară de variolă.

Costuri Potențialedit

CCR5 Δ32 poate fi benefic pentru gazdă în unele infecții (de ex.,, HIV-1, posibil variolă), dar în detrimentul altora (de exemplu, encefalita transmisă de căpușe, virusul West Nile). Dacă funcția CCR5 este utilă sau dăunătoare în contextul unei infecții date depinde de o interacțiune complexă între sistemul imunitar și agentul patogen. în general, cercetările sugerează că mutația CCR5 Δ32 poate juca un rol dăunător în procesele inflamatorii post-infecție, care pot răni țesutul și pot crea o patologie ulterioară. Cele mai bune dovezi pentru această pleiotropie antagonistă propusă se găsesc în infecțiile cu flavivirus., În general, multe infecții virale sunt asimptomatice sau produc doar simptome ușoare în marea majoritate a populației. Cu toate acestea, anumite persoane nefericite se confruntă cu un curs clinic deosebit de distructiv, care este altfel inexplicabil, dar pare a fi mediat genetic. S-a constatat că pacienții homozigoți pentru CCR5 Δ32 prezintă un risc mai mare pentru o formă neuroinvazivă de encefalită transmisă de căpușe (un flavivirus)., În plus, CCR5 funcțional poate fi necesar pentru a preveni boala simptomatică după infecția cu virusul West Nile, un alt flavivirus; CCR5 Δ32 a fost asociat cu dezvoltarea simptomelor precoce și manifestări clinice mai pronunțate după infecția cu virusul West Nile.această constatare la om a confirmat un experiment observat anterior într-un model animal de HOMOZIGOZITATE CCR5 Δ32., După infecția cu virusul West Nile, șoarecii CCR5 Δ32 au crescut semnificativ titrurile virale în sistemul nervos central și au crescut mortalitatea în comparație cu cea a șoarecilor de tip sălbatic, sugerând astfel că expresia CCR5 a fost necesară pentru a monta o apărare puternică a gazdei împotriva virusului West Nile.o abordare genetică care implică intracorpi care blochează expresia CCR5 a fost propusă ca tratament pentru persoanele infectate cu HIV-1., Când celulele T modificate astfel încât să nu mai exprime CCR5 au fost amestecate cu celule T nemodificate care exprimă CCR5 și apoi provocate de infecția cu HIV-1, celulele T modificate care nu exprimă CCR5 preiau în cele din urmă cultura, deoarece HIV-1 ucide celulele T nemodificate. Aceeași metodă ar putea fi utilizată in vivo pentru a stabili un grup de celule rezistente la virus la persoanele infectate.această ipoteză a fost testată la un pacient cu SIDA care a dezvoltat și leucemie mieloidă și a fost tratat cu chimioterapie pentru a suprima cancerul., Un transplant de măduvă osoasă care conține celule stem de la un donator potrivit a fost apoi utilizat pentru a restabili sistemul imunitar. Cu toate acestea, transplantul a fost efectuat de la un donator cu 2 copii ale genei mutației CCR5-Δ32. După 600 de zile, pacientul a fost sănătos și a avut niveluri nedetectabile de HIV în sânge și în țesuturile creierului și rectale examinate. Înainte de transplant, au fost detectate și niveluri scăzute de HIV X4, care nu utilizează receptorul CCR5. În urma transplantului, însă, nici acest tip de HIV nu a fost detectat., Cu toate acestea, acest rezultat este în concordanță cu observația că celulele care exprimă CCR5-Δ32 varianta proteine lipsa atât CCR5 și CXCR4 receptorii de pe suprafata lor, conferindu-i rezistență la o gamă largă de HIV variante, inclusiv HIVX4. După mai mult de șase ani, pacientul și-a menținut rezistența la HIV și a fost pronunțat vindecat de infecția cu HIV.,

înrolarea pacienților HIV-pozitivi într-un studiu clinic a fost începută în 2009, în care celulele pacienților au fost modificate genetic cu o nuclează de deget de zinc pentru a purta trăsătura CCR5-Δ32 și apoi reintroduse în organism ca potențial tratament HIV. Rezultatele raportate în 2014 au fost promițătoare.

Inspirat de prima persoană pentru a fi vindecat de HIV, Pacientul Berlin, StemCyte a început colaborări cu Cablul de băncile de sânge din întreaga lume să-și evalueze sistematic cordonul Ombilical probe de sânge pentru CCR5 mutație început în 2011.,în noiembrie 2018, Jiankui el a anunțat că a editat doi embrioni umani, pentru a încerca să dezactiveze gena pentru CCR5, care codifică un receptor pe care HIV îl folosește pentru a intra în celule. El a spus că fetele gemene, Lulu și Nana, s-au născut cu câteva săptămâni mai devreme și că fetele încă purtau copii funcționale ale CCR5 împreună cu CCR5 cu handicap (mozaicism), fiind astfel încă vulnerabile la HIV. Lucrarea a fost condamnată pe scară largă ca fiind lipsită de etică, periculoasă și prematură.