consumul de droguri în sarcină; un punct de reflecție!

*Autor Corespondent: Rog Sachdeva
Departamentul de Farmacologie, A. R., College of Pharmacy, Vallabh Vidyanagar-388 120, India
E-mail:

Abstract

Sarcina este o stare fiziologică specială în cazul în care tratamentul medicamentos prezintă o preocupare specială pentru că fiziologia sarcinii afectează farmacocinetica medicamente utilizate și anumite medicamente pot ajunge la făt și provoca daune. Evitarea totală a tratamentului farmacologic în timpul sarcinii nu este posibilă și poate fi periculoasă deoarece unele femei intră în sarcină cu afecțiuni medicale care necesită tratament continuu și episodic (de exemplu, astm, epilepsie, hipertensiune arterială)., De asemenea, în timpul sarcinii se pot dezvolta noi probleme medicale, iar cele vechi pot fi exacerbate (de exemplu, migrenă, cefalee) care necesită terapie farmacologică. Faptul că anumite medicamente administrate în timpul sarcinii se pot dovedi dăunătoare copilului nenăscut este una dintre problemele clasice în tratamentul medical. În 1960, femeile însărcinate care au ingerat talidomida au dat naștere copiilor cu focomalia. Sunt cunoscute și alte exemple de efecte teratogene ale medicamentelor. S-a documentat că anomaliile congenitale cauzate de medicamentele teratogene umane reprezintă mai puțin de 1% din totalul anomaliilor congenitale., Prin urmare, în 1979, Food and Drug Administration a dezvoltat un sistem care determină riscul teratogen al medicamentelor, luând în considerare calitatea datelor din studiile la animale și la om. FDA clasifică diferite medicamente utilizate în timpul sarcinii în cinci categorii, categoriile A, B, C, D și X. categoria A este considerată cea mai sigură categorie, iar categoria X este absolut contraindicată în timpul sarcinii. Aceasta oferă îndrumări terapeutice pentru clinician. Acest articol se concentrează pe diverse aspecte legate de consumul de droguri în timpul sarcinii.,medicamente teratogene, fiziologia sarcinii, categorii de medicamente FDA, consumul de droguri în sarcină

Introducere

în sarcină tratamentul medicamentos prezintă o preocupare specială datorită amenințării efectelor teratogene potențiale ale medicamentului și ajustărilor fiziologice ale mamei ca răspuns la sarcină . Fiziologia sarcinii afectează farmacocinetica medicamentelor utilizate și anumite medicamente pot ajunge la făt și pot provoca vătămări ., Preocuparea cu privire la utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii și alăptării a fost influențată de evenimente istorice, inclusiv criza talidomidei în anii 1960 și efectele teratogene descoperite legate de utilizarea dietilstilboestrolului în 1971 . Aceste evenimente au determinat Administrația SUA pentru alimente și medicamente să stabilească reglementări stricte privind etichetarea medicamentelor, utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii, necesitând demonstrații de siguranță și eficacitate a oricărui medicament înainte de a deveni disponibil comercial .

modificări fiziologice în timpul sarcinii

sarcina apare atunci când un spermatozoid penetrează un ovul.,Aceasta se numește fertilizare și are loc de obicei în tubul uterin al femeii. Oul fertilizat începe imediat să se împartă într-un grup în creștere de celule. Între 5-7 zile după ovulație ovulul fertilizat se implantează în peretele uterului și începe formarea placentei. Placenta menține și hrănește bebelușul permițând transferul de O2, CO2, aminoacizi, grăsimi, vitamine și minerale din sângele mamei. De asemenea, permite transferul substanțelor reziduale de la copilul în creștere., Din momentul implantării în peretele uterului până la aproximativ a opta săptămână de viață, copilul este cunoscut sub numele de embrion. Dezvoltarea este rapidă în această etapă, deoarece celulele specializate încep să formeze organele vitale, sistemul nervos, oasele, mușchii și sângele. După a opta săptămână de sarcină, copilul în curs de dezvoltare se numește făt. Are o lungime de 2,4 cm, cu majoritatea organelor interne formate și încep să apară caracteristici externe, cum ar fi ochii, nasul, gura și urechile .pe măsură ce fătul și placenta cresc și plasează o cerere tot mai mare asupra mamei, apar modificări fenomenale ale metabolismului., Cele mai evidente modificări fizice sunt creșterea în greutate și modificarea formei corpului. Creșterea în greutate se datorează creșterii țesutului mamar, a sângelui și a volumului de apă sub formă de lichid extra vascular și extra celular. Depunerea de grăsimi și proteine și creșterea apei celulare sunt adăugate în magazinele materne. Creșterea medie în greutate în timpul sarcinii este de 12,5 kg. În timpul sarcinii normale, creșterea în greutate de 1 kg se datorează proteinei. De asemenea, nivelurile plasmatice de albumină sunt scăzute și nivelurile de fibrinogen sunt crescute. Creșterea totală a grăsimii corporale în timpul sarcinii., În a doua jumătate a sarcinii, lipidele plasmatice cresc, dar trigliceridele, colesterolul și lipoproteinele scad imediat după naștere. Raportul dintre LDL și HDL crește în timpul sarcinii .modul în care un medicament afectează fătul depinde de stadiul de dezvoltare al fătului și de puterea și doza medicamentului . Există informații limitate cu privire la efectele medicamentelor în perioada de concepție și implantare. Se sugerează că femeile care sunt expuse riscului de a concepe sau care doresc să rămână gravide trebuie să retragă toate medicamentele inutile cu 3-6 luni înainte de concepție ., Anumite medicamente luate la începutul sarcinii (15-21 zile după fertilizare) în timpul perioadei de blastogeneză pot acționa într-un mod complet sau nimic; uciderea fătului sau nu afectează deloc. În această etapă timpurie, fătul este foarte rezistent la defecte congenitale. Fătul este foarte vulnerabil la malformații congenitale între a 3-a săptămână și a 8-a săptămână după fertilizare; care este perioada de organogeneză. Toate organele majore încep să se dezvolte în această perioadă., Medicamentele care ajung la făt în această etapă pot provoca un avort spontan, un defect de naștere evident sau un defect permanent, dar subtil, care se observă mai târziu în viață. La a 9-a săptămână, embrionul este denumit făt. Dezvoltarea în acest timp este în primul rând maturizarea și creșterea. Expunerea la medicamente în această perioadă nu este asociată cu malformații congenitale majore, dar acestea pot modifica creșterea și funcția organelor și țesuturilor formate în mod normal .efectul unui medicament depinde, de asemenea, de doza care ajunge la făt., Această doză este afectată de doza maternă, distribuția medicamentului în fluxul sanguin matern, funcția placentară, starea genetică și fiziologică maternă și fetală, precum și expunerea la alte medicamente, substanțe chimice sau pericole pentru mediu .

farmacocinetica în timpul sarcinii

modificările fiziologice unice ale sarcinii afectează farmacocinetica medicamentelor utilizate de femeile însărcinate. În timpul sarcinii, volumul plasmatic al unei femei crește cu 30-50%, iar debitul cardiac și rata de filtrare glomerulară cresc, de asemenea, în proporție similară., Acești factori contribuie la scăderea concentrației circulante a unor medicamente (în special cele excretate prin rinichi) la o femeie însărcinată și, eventual, la nivelurile de medicamente subterapeutice. De asemenea, există o creștere a grăsimii corporale în timpul sarcinii; care crește volumul de distribuție a medicamentelor solubile în grăsimi. O scădere a concentrației plasmatice de albumină în timpul sarcinii crește volumul de distribuție pentru medicamentele care se leagă în proporție mare de proteine, de exemplu anticonvulsivante. Dar medicamentele nelegate sunt excretate mai rapid prin rinichi și ficat; iar acest lucru compensează efectul creșterii volumului de distribuție., Datorită efectului progesteronului, timpul de golire gastrică este scăzut în special în al treilea trimestru, întârziind astfel debutul efectului medicamentului .utilizarea concomitentă a altor medicamente comune în timpul sarcinii, cum ar fi antiacidele, fierul și vitaminele, ar putea, de asemenea, să lege și să inactiveze unele medicamente. Absorbția intramusculară a medicamentului este, în general, mai rapidă datorită fluxului sanguin crescut; care îmbunătățește absorbția sistemică a medicamentului și rata de debut a acțiunii . În cele din urmă, estrogenul și progesteronul modifică activitatea enzimelor hepatice; care poate crește acumularea de medicamente sau poate reduce eliminarea unor medicamente .,

transferul placentar al medicamentelor

placenta; produsul concepției este unitatea funcțională dintre sângele fetal și sângele matern. Funcțiile placentei includ nutriția, respirația, metabolismul, excreția și activitatea endocrină pentru a menține bunăstarea fetală și maternă. Pentru ca un medicament să provoace un efect teratogen sau farmacologic asupra fătului, acesta trebuie să treacă de la circulația maternă la circulația fetală prin placentă prin difuzie ., Rata de transfer depinde de proprietățile chimice ale medicamentului, cum ar fi legarea proteinelor, diferența de pH, solubilitatea lipidelor și greutatea moleculară a medicamentului . Numai medicamentul liber nelegat traversează placenta. În timpul sarcinii, albumina plasmatică maternă scade în timp ce albumina fetală crește. Ca urmare, concentrația de medicament liber crește, care traversează placenta pentru a ajunge la făt. PH-ul Fetal este puțin mai acid decât pH-ul matern și astfel bazele slabe sunt mai susceptibile să traverseze placenta . Medicamentele solubile moderat lipidice pot difuza cu ușurință pe membrana placentară.,medicamentele cu greutate moleculară mică (<500 g/mol) difuzează liber în placentă. Medicamente cu o greutate moleculară mai mare (între 500-1000 g/mol) traversează placenta mai puțin ușor, în timp ce câteva medicamente cu o greutate moleculară mare (>1000 g/mol) nu traversează membrana placentară . Transferul transplacentar al medicamentelor crește în al treilea trimestru datorită creșterii fluxului sanguin matern și placentar, scăderii grosimii și creșterii suprafeței placentei .,

sarcina și consumul de droguri

medicamentele joacă un rol important în îmbunătățirea sănătății umane și în promovarea bunăstării. Cu toate acestea, pentru a produce efectul dorit, acestea trebuie să fie sigure, eficace și trebuie utilizate rațional . În general, medicamentele, cu excepția cazului în care este absolut necesar, nu trebuie utilizate în timpul sarcinii, deoarece medicamentele luate de o femeie însărcinată pot ajunge la făt și îi pot dăuna traversând placenta, aceeași cale luată de oxigen și nutrienți, care sunt necesare pentru creșterea și dezvoltarea fătului .,în timp ce evitarea medicamentelor atunci când este gravidă poate fi de dorit, adesea nu este posibilă și poate fi periculoasă, deoarece unele femei intră în sarcină cu afecțiuni medicale care necesită tratament continuu și episodic (de exemplu, astm, epilepsie, hipertensiune arterială). De asemenea, în timpul sarcinii pot apărea noi probleme medicale, iar cele vechi pot fi exacerbate (de exemplu, migrenă) necesitând terapie farmacologică. Eșecul de a gestiona condiții ca acestea pot afecta sănătatea mamei și a copilului ei ., De asemenea, unele medicamente precum vitaminele, mineralele, fierul și suplimentele alimentare sunt esențiale pentru sănătatea femeii însărcinate și a fătului. S-a raportat că aproximativ 8% dintre femeile gravide au nevoie de tratament medicamentos din cauza diferitelor boli cronice și complicații legate de sarcină . Multe femei iau medicamente în primele săptămâni de sarcină înainte de a-și da seama că sunt însărcinate. Aproximativ 59% dintre femeile gravide sunt prescrise un alt medicament decât un supliment de vitamine sau minerale. Aproximativ 13% dintre femeile gravide iau un supliment alimentar pe bază de plante ., Mai mult de 90% dintre femeile însărcinate iau medicamente pe bază de rețetă sau fără prescripție medicală (fără prescripție medicală) sau folosesc droguri sociale, cum ar fi tutunul sau alcoolul sau drogurile ilicite, la un moment dat în timpul sarcinii . Faptul că anumite medicamente administrate în timpul sarcinii se pot dovedi dăunătoare copilului nenăscut este una dintre problemele clasice în tratamentul medical .femeile gravide sunt de obicei excluse din studiile medicale, iar rezultatele studiilor la animale nu trebuie să se aplice populației umane., Prin urmare, tratarea femeilor însărcinate cu unele medicamente este o problemă și majoritatea clinicienilor au o abordare destul de restrânsă a utilizării medicamentelor în timpul sarcinii. Teama de a provoca vătămări fetale și moarte prin utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii a dus la multe provocări pentru cercetarea clinică cu privire la siguranța medicamentelor în timpul sarcinii. Prin urmare, informațiile privind siguranța medicamentelor în timpul sarcinii sunt obținute prin rapoarte de caz, studii epidemiologice și studii pe animale; toate acestea au limitări, care fac dificilă determinarea riscurilor consumului de droguri în timpul sarcinii .,un studiu din 2001 a constatat că nu există suficiente informații despre riscul sau siguranța a mai mult de 90% medicamente aprobate de FDA între 1980 și 2000 atunci când sunt luate în timpul sarcinii. Acest lucru îngreunează femeile și furnizorii de servicii medicale să decidă dacă să utilizeze medicamente în timpul sarcinii sau nu .în ciuda lipsei de informații privind siguranța medicamentelor în timpul sarcinii, statisticile privind over the counter (OTC) și medicamentele prescrise utilizate în timpul sarcinii indică faptul că consumul de droguri în timpul sarcinii este larg răspândit . Aproximativ 2-3% din toate defectele congenitale rezultă din utilizarea medicamentelor., Cu toate acestea, medicamentele sunt uneori esențiale pentru sănătatea femeilor însărcinate și a fătului. Un medic de îngrijire a sănătății poate recomanda ca femeile să ia anumite vitamine și minerale în timpul sarcinii . Medicamentele sunt, de asemenea, utilizate pentru tratamentul unor simptome comune asociate cu sarcina, cum ar fi dureri și dureri, greață și vărsături și edem . Medicamentele pot fi, de asemenea, prescrise pentru a trata afecțiunile care apar în timpul sarcinii, dar fără legătură cu sarcina, cum ar fi infecțiile respiratorii superioare, infecțiile tractului urinar și tulburările gastro-intestinale pentru a numi unele., De asemenea, femeia gravidă poate folosi medicamente pentru a trata afecțiunile cronice preexistente, cum ar fi epilepsia, hipertensiunea arterială sau tulburările psihiatrice sau pentru a trata tulburările legate de sarcină, cum ar fi hipertensiunea indusă de sarcină, pentru a induce travaliul sau pentru a facilita maturitatea pulmonară la fătul așteptat să fie livrat prematur . De asemenea, această populație de pacienți poate fi expusă la orice alți agenți care pot avea un efect advers asupra fătului . Prin urmare, devine important să examinăm modelul consumului de droguri în timpul sarcinii pentru a vedea în ce măsură poate exista loc pentru îmbunătățiri în lumina cunoștințelor actuale .,

cum medicamentele afectează fătul

medicamentele pe care le ia o femeie însărcinată pot afecta fătul în mai multe moduri. Acestea pot acționa direct asupra fătului provocând daune sau dezvoltare anormală care duce la defecte congenitale sau deces. De asemenea, pot modifica funcția placentei, de obicei, prin constricția vaselor de sânge și reducerea aportului de sânge de oxigen și nutrienți către făt de la mamă și, astfel, rezultând un copil subponderal și subdezvoltat., Mai mult, ele pot determina mușchii uterului să se contracte forțat; rănind indirect fătul prin reducerea alimentării cu sânge sau declanșarea travaliului și a nașterii înainte de termen.în 1979, Food and Drug Administration a dezvoltat un sistem care determină riscul teratogen al medicamentelor, luând în considerare calitatea datelor din studiile la animale și la om. Oferă îndrumări terapeutice pentru clinician. Categoria A este considerată cea mai sigură categorie, dar unele medicamente din categoriile B, C și D sunt de asemenea utilizate în timpul sarcinii., Categoria X este singura evaluare care denotă că un medicament este absolut contraindicat pentru utilizare în timpul sarcinii (Tabelul 1). Unele dintre medicamentele utilizate în mod obișnuit în timpul sarcinii și categoriile lor (conform clasificării FDA) sunt menționate în tabelul de mai jos (tabelul 2). Unele dintre medicamente s-au dovedit a fi dăunătoare pentru făt și astfel utilizarea lor în timpul sarcinii este contraindicată., (Tabelul 3)

Tabel 1: FDAcategorizationofdrugs foruse în timpul sarcinii.,d>

Androgens X Estrogens X Progestogens-Hydroxyprogestrone D Medroxyprogestrone D Norethindrone X Bronchodilators X Norgestrel C

Table2: Commonlyused drugs in pregnancy and their categories.,

Tabel 3: Medicationscontraindicated în timpul sarcinii.,pe lângă consilierea femeilor însărcinate cu privire la utilizarea diferitelor medicamente prescrise și ne-prescrise în timpul sarcinii, nu trebuie trecute cu vederea alte substanțe care sunt utilizate și de unele femei în timpul sarcinii. Aceștia trebuie informați despre riscul utilizării următoarelor substanțe în timpul sarcinii .fumatul matern este una dintre puținele cauze cunoscute care pot fi prevenite de morbiditate și mortalitate prenatală . Efectul cel mai consistent al fumatului asupra fătului în timpul sarcinii este reducerea greutății la naștere., Defectele congenitale ale inimii, creierului și feței sunt, de asemenea, mai frecvente în rândul copiilor fumători. Riscul de sindrom de moarte subită a sugarului (SIDS), placenta localizată greșit (placenta previa), detașarea prematură a placentei (placenta abruptio), ruperea prematură a membranelor, travaliul prematur, infecțiile uterine, avorturile, nașterile premature sunt crescute . Modificările oxigenării uterine și placentare pot fi cauza decesului infantil, a prematurității sau a avorturilor spontane. Prin urmare, toate femeile ar trebui să fie informate despre riscul de fumat asupra fătului și încurajate să renunțe la fumat în timpul sarcinii .,sindromul alcoolului fetal este una dintre cele mai grave consecințe ale consumului de alcool în timpul sarcinii . Incidența la nivel mondial a sindromului de alcool Fetal este de 1: 2000 de născuți vii . Riscul de avort aproape se dublează pentru femeile care beau alcool sub orice formă în timpul sarcinii și greutatea la naștere a bebelușilor este substanțial sub normal. Acest sindrom include o creștere inadecvată înainte sau după naștere, defecte faciale, un cap mic, retard mental și dezvoltare comportamentală anormală ., Factorii care contribuie la exprimarea acestui sindrom sunt alimentația necorespunzătoare, fumatul, abuzul de droguri, dispoziția genetică și statutul socio-economic scăzut .cofeina se găsește în cantități diferite în multe băuturi, analgezice, ajutoare dietetice și stimulente, de aceea este cel mai frecvent ingerat medicament în timpul sarcinii . Dovezile sugerează că consumul de cofeină în timpul sarcinii prezintă un risc mic sau deloc pentru făt. Cofeina conținută în cafea, ceai, unele sucuri,bomboane de ciocolată și unele medicamente este un stimulent care traversează ușor placenta la făt ., Dacă este luat în doză mare, poate stimula fătul creșterea ritmului cardiac și a respirației . Cofeina poate, de asemenea, să scadă fluxul de sânge prin placentă și să scadă absorbția fierului; creșterea riscului de anemie .consumul de droguri ilicite precum cocaina și opioidele în timpul sarcinii poate provoca complicații și probleme grave la fătul în curs de dezvoltare și la nou-născut. Creșterea fătului este probabil să fie inadecvată, iar defectele premature la naștere sunt mai frecvente. Cocaina traversează placenta, constrictează vasele de sânge reducând fluxul de sânge către făt., Reducerea aportului de sânge și oxigen la făt încetinește creșterea oaselor și a intestinului. Utilizarea cocainei poate provoca, de asemenea, complicații în timpul sarcinii. În rândul femeilor care utilizează cocaină în timpul sarcinii, 31% au naștere prematură și 15% au detașare prematură a placentei. Șansele de avort spontan cresc și ele .în India datorită disponibilității ușoare a medicamentelor cuplate cu servicii de sănătate inadecvate, proporția crescută de medicamente este utilizată ca medicamente de sine pentru plângeri comune și condiții infecțioase în comparație cu medicamentele prescrise., Prin urmare, acești consumatori se confruntă întotdeauna cu amenințarea reacțiilor adverse la medicamente și a interacțiunilor medicamentoase . În timp ce multe medicamente OTC pot fi utilizate în timpul sarcinii sub supravegherea unui medic, unele sunt cunoscute a fi nesigure. După cum este indicat pe etichetele produsului, femeile care sunt însărcinate, care pot fi însărcinate sau care alăptează trebuie să consulte un medic înainte de a lua medicamente OTC .Aspirina este un medicament OTC care trebuie evitat în ultimele trei luni de sarcină., În 1990, FDA a emis un avertisment că este deosebit de important să nu utilizați aspirina în timpul ultimului trimestru de sarcină, cu excepția cazului în regia de către un medic, deoarece aceasta poate provoca probleme în copilul nenăscut sau complicatii in timpul de livrare. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene OTC, cum ar fi ibuprofenul, poartă, de asemenea, același avertisment cu privire la utilizarea în timpul celui de-al treilea trimestru .experții subliniază că nu se cunosc multe despre efectele ierburilor și suplimentelor alimentare asupra unui făt în creștere pentru a determina dacă acestea sunt sigure de utilizat în timpul sarcinii., Prin urmare, nu trebuie să se presupună că un produs este sigur pentru utilizare în timpul sarcinii, deoarece este vândut fără vânzare și este etichetat ca fiind natural .natura unică a fiziologiei sarcinii prezintă provocări pentru tratamentul farmaceutic al tulburărilor cronice și acute și pentru gestionarea simptomelor multor plângeri asociate cu sarcina. Este responsabilitatea tuturor clinicienilor, inclusiv a farmaciștilor, să consilieze pacienții cu informații complete, exacte și actuale despre riscurile și beneficiile utilizării medicamentelor în timpul sarcinii ., Consilierea femeilor care au avut expunere la medicamente cu privire la riscul de teratogeni implică identificarea exactă a expunerii și cuantificarea magnitudinii expunerii. Acest lucru poate fi simplu pentru medicamentele prescrise, dar poate fi mult mai dificil cu etanol sau alte substanțe ilicite sau medicamente OTC . De asemenea, atunci când se selectează medicamente pentru a fi utilizate în sarcină în mod eficient, medicamentele care au fost utilizate de mult timp sunt adesea preferabile, deoarece siguranța fetală a fost stabilită, chiar dacă pot fi disponibile alternative mai noi .

1. Banhidy F, Lowry RB, Czeizel AE., Riscul și beneficiile consumului de droguri în timpul sarcinii. Int J Med Sci 2005; 2: 100-6.
2. Deborah e, McCarter, Spaulding ms. medicamente în timpul sarcinii și alăptării. Amer J Maternal Child Nursing 2005; 30: 10-7
3. Melton MW. Luați două aspirine sau nu? Riscul utilizării medicamentelor în timpul sarcinii. Mama Copil J 1999; 4: 25-32.
4. Ward RW. Dificultăți în studiul efectelor adverse fetale și neonatale ale terapiei medicamentoase în timpul sarcinii. Semin Perinatol 2001;25:191-5.
5. Fundația HON. Alegeri NHS . Națiunile Unite: Glosarul Mamei și Copilului. . Disponibil de la: http://www.hon.ch/Dossier/MotherChild.,
6. Moore PJ. Fiziologia maternă în timpul sarcinii. În: de Cherney AH, Pernoll ML, editori. Diagnostic și tratament obstetric și ginecologic actual. A 8-a ed. New York: McGraw-Hill; 1994. p. 146-54.
7. Porter RS, editor. Biblioteca Medicală Online a Manualului Merck.Whitehouse Station: Merck Research Lab; 2004.
8. Sorensan MK, Phillips BB, Mutnick AH. Consumul de droguri la populații specifice de pacienți: Pediatrică, gravidă, geriatrică. În: Shargel L, Mutnick A, editori. Revizuire Cuprinzătoare A Farmaciei. A 5-a ed. Philadelphia: Lippincott William Wilkins; 2004. p. 673-82.,
9. Yankowitz J, Niebyl JR, editori. Terapia medicamentoasă în timpul sarcinii. Al 3-lea ed. Philadelphia: Lippincott William Wilkins; 2001.
10. Hansen W, Yankowitz J. terapia farmacologică pentru tulburările medicale în timpul sarcinii. Clin Obstet Gynaecol 2002; 45: 136-52.
11. Kraemer K. transferul placentar al medicamentelor. Rețeaua Neonatală 1997; 16: 65-7.Loebstein R, Lalkin a, Koren G. modificări farmacocinetice în timpul sarcinii și relevanța lor clinică. Clin Farmacocineticinet 1997; 33: 328-43.
12. Sharma R, Kapoor B, Verma U. model de utilizare de droguri în timpul sarcinii în India de Nord., J Med Sci 2006; 60: 277-87.Andrade se, Gurwitz JH, Davis RL, Chan KA, Finkelstein JA, Fortman K și colab. Utilizarea medicamentelor prescrise în timpul sarcinii. Am J Obstet Gynaecol 2004;191:398-407.
13. Yaffe SJ, editor. Medicamente în timpul sarcinii și alăptării. A 6-a ed. Philadelphia: Lippincott William Wilkins; 2002.
14. Splinter MY, Sagraves R. utilizarea prenatală a medicamentelor de către femeile care dau naștere la un spital universitar. Sud Med J 1997; 90: 498-502.
15. De Jong LT, Van den Berg PB. Un studiu de utilizare a medicamentului în timpul sarcinii, având în vedere riscurile cunoscute. Int J Risc De Siguranță Med 1990;1:91-105.,
16. Tangle BL. Medicamente în timpul sarcinii și alăptării. În: Herfindal ET, Gourley DR, editori. Carte de text de terapie, de droguri și de gestionare a bolilor. A 8-a ed. Philadelphia: Lippincott William Wilkins; 2006.p. 434-48.
17. Nanavati ms. manualul de obstetrică pentru sănătatea maternă. Prima ed.Mumbai: Niche Laboratories Ltd; 1994.
18. Briggs GG. Efectele medicamentului asupra fătului și sugarilor alăptați. Clin Obstet Gynaecol 2002; 45: 6-21.
19. Lewes L. ce medicamente sunt sigure în timpul sarcinii? Îngrijirea pacientului 2000; 34: 19
20. Meadows M. sarcina și dilema medicamentului. FDA Consumer Magazine 2001.,
21. Koren G, Pastuszak A. Medicamente în timpul sarcinii. N Eng J Med 1998; 338: 1128-37.
22. Koren G. Toxicologie fetală maternă. Ed 2. New York: Marcel Dekker; 1994.