Interlocus IG si TCR Ale Genei și Translocații

Nu numai IG si TCR genele sunt supuse intralocus rearanjamente, dar lor aberante recombinare, de asemenea, cauze interlocus translocații cromozomiale și inversiuni. Aceste rearanjamente cromozomiale pot crea gene hibride ale receptorilor antigenului atunci când două loci diferite ale receptorilor antigenului se recombină între ele. O mică parte din pediatrie ALLs de B-sau T-cell Lineage port aceste rearanjamente genetice ale receptorului antigen hibrid.,336 Alternativ, rearanjamente cromozomiale pot juxtapune transformare-inducerea non–IG/non–TCR gene cu potențiator de reglementare și promotor elemente de IG sau TCR gene ca un al doilea tip de interlocus rearanjare. V(D)J recombinare erori de acest tip,337 provocând transcripțional upregulation de juxtapuse non–IG/non–TCR gene, apar în subseturi de pediatrie TOATE, mai ales în celule T TOATE.rearanjările SIL-SCL și translocațiile SCL care perturbă genele TCR sunt prezente în aproximativ 30% din cazurile de celule T în general., SCL(TAL1) gene în cromozom trupa 1p34, care codifică o bază helix-loop-helix (bHLH) factor de transcriere, a fost descoperit la t(1;14)(p34;q11) translocație breakpoint intersecția implică TCR alfa-delta locus într-o celulă stem leucemie.338 Alte celule T TOATE cazurile port un alt tip de SCL reorganizare, în care nelegitim V(D)J recombinaza activitate la recombinaza-ca semnal de secvențe în SCL și SIL (SCL-întreruperea locus) creează o deleție interstițială pe cromozomul 1p. SIL-SCL rearanjare cauze aberante regulamentul de SCL expresie de SIL promotor.,339,340 t(1;3)(p34;p21) translocație, fuziune SCL și non–antigen receptor gene TCTA, este mediată de un mecanism similar de nelegitim V(D)J recombinaza activitate.341

În alte recurente translocații în celule T TOATE, diferite oncogene factor de transcripție gene, cum ar fi LMO1, LMO2, LYL1, și HOX11(TLX1) sunt topite la diferite TCR loci, ceea ce duce la neprogramată expresie a relevant factor de transcriere proteine.72 translocațiile LMO2 apar în 10% până la 20% din ALLs-ul celulelor T., Experimentele Microarray au arătat că genele factorului de transcripție oncogenic pot fi supraexprimate în toate subseturile celulelor T în stadii distincte de maturare și sunt markeri prognostici, chiar și atunci când studiile convenționale de cariotipare nu dezvăluie astfel de translocații.342 De exemplu, cu dublă PEȘTE de culoare analiză și o ligatură mediată PCR au arătat translocații criptice de HOX11(TLX1) gene cu TCRD locus în cele mai multe celule T ALLs în care nu a fost ridicat HOX11 exprimare.,343 această constatare este deosebit de interesantă, deoarece expresia hox11 la nivel înalt în celulele T se corelează cu un prognostic favorabil.343 În plus, CD34−, CD1a+, CD4 8 dublu-pozitiv corticale imunofenotipul a sugerat că imatur β pre-αβ etapă de maturizare arestare este asociat cu mare HOX11 exprimare.Aceste rezultate au demonstrat că citogenetica moleculară poate oferi evaluări mai sensibile și coerente ale tuturor mecanismelor oncogene în comparație cu cariotiparea convențională.,

Cel mai recent identificate exemplu de o recurente TCR gene translocare în celule T este t(6;7)(q23;q34) translocație, care juxtapune C-MYB gene în cromozom trupa 6q23 cu TCRB locus.344 Deși subtelomeric locații de TCRB și C-MYB împiedicat recunoașterea această rearanjare prin cariotiparea convențională, rearanjarea este ușor detectabilă prin metode cum ar fi PEȘTE, Southern blotting, sau PCR.,344 clonarea Moleculara a dezvăluit un hepatamer-ca secvență adjacant de translocare breakpoint în C-MYB gene, în concordanță cu nelegitim V(D)J recombinaza activitate ca mecanism de această translocație. În această translocație, plasarea de C-MYB în imediata apropiere cu TCRB potențiator de reglementare element rezultate în aberante expresie a translocat C-MYB alelă și o expresie genetică semnătură în concordanță cu upregulation de diferite proliferarea și mitoză gene.344 translocația t (6; 7) prezintă interes clinic, deoarece vârsta mediană a pacienților este de numai 2 ani.,2 ani, 344 ceea ce este neobișnuit, deoarece celulele T sunt altfel rare la copiii mici. Această translocație exemplifică importanța mutațiilor cooperante în patogeneza ALL pediatrică, deoarece multe cazuri de ALL cu celule T cu translocație t(6;7) conțin, de asemenea, mutații NOTCH1 și ștergeri ARF CDNK2A p16.344 Dysregulated c-MYB expresie în T-cell toate foarte tineri pot rezulta, de asemenea, din duplicarea genelor, așa cum sa demonstrat prin analize moleculare și fibre de pește de c-MYB numărul de copie a genei.,344 C-MYB este exprimată la niveluri ridicate în timus, și s-a sugerat ca C-MYB dereglementarea rezultate din susținut mai degrabă decât ectopice expression344; în acest sens, aceasta diferă de alte câteva factor de transcriere oncogene perturbat în celule T TOATE.

un Alt T-cell TOATE translocație t(7;9)(q34;q34.3), sigurante TCRB să gena care codifică NOTCH1 transmembranar al receptorilor de proteine, care reglementează T-celule de maturare.,345 Aceasta este o extrem de neobișnuit de translocare, care apar la mai puțin de 1% din cazurile de celule T TOATE; cu toate acestea, a fost, mai recent, a arătat că cel puțin 50% din celule T TOATE cazurile trebuie activarea intragenic NOTCH1 mutații, inclusiv cazuri cu alte mari translocații.346 Activarea NOTCH1 mutații care afectează extracelular heterodimerization (HD) domeniu duce la ligand-independent de activare, întrucât cele care afectează PARAZIT intracelular domeniu cauza stabilitate crescută de proteine., Mutantul NOTCH1 proteine este o potențială țintă terapeutică de gamma secretase inhibitori, care poate bloca NOTCH1 mediate de semnalizare în celule T TOATE.346 Inhibarea NOTCH1 de semnalizare de gamma secretase inhibitori este asociat cu upregulation a fosfatazei și tensin homolog (PTEN) supresoare tumorale proteine.347 Deși o faza de 1-2 clinic de gamma secretase inhibarea nu a demonstrat eficacitatea în celule T TOATE, observată rezistența la medicamente ar putea fi atribuită, în parte, deleția genei PTEN., PTEN inhibă PI3K-AKT și pierderea de PTEN funcția este asociat cu activarea AKT și un comutator în oncogene dependenta de NOTCH1 la AKT cale de semnalizare. PTEN mutatii analize au indicat că un subset de celule T TOT (8%) porturi mutații ale acestei gene la diagnostic, independent sau împreună cu NOTCH1 mutații sau, alternativ, PTEN mutațiile pot fi secundare modificări asociate cu progresia bolii.,

Analog interlocus TCR ale genei în celule T TOATE, metode moleculare au fost, de asemenea, revelatoare în precursor B-celulă, și recurente roman translocațiile care juxtapun IG gene oncogene factor de transcripție gene au fost identificate și caracterizate. Un exemplu recent este t(6;14)(p22.3;q32.22) care îmbină aderarea regiunii de IGH gena cu gena care codifică ID4.,348 translocare cauze supraexprimarea de ID4 bHLH factor de transcriere și este asociat cu o CD19+, CD10+, HLADR+, TdT+ stramos comun cu celule B imunofenotipul, cu risc scăzut de caracteristici clinice, și prognostic favorabil.348 Această translocație este adesea însoțită de ștergerea de cromozomul 9p gene, CDKNA și PAX5, sugerând cooperativity de aceste modificări în patogeneza acestei boli.348 un alt exemplu de rearanjare a genei IGH este observat cu t (5; 14), care apare în mai puțin de 1% din cazurile de celule B precursoare ALL., T (5;14) plasează gena IL3 sub controlul de reglementare transcripțional al locusului IGH, rezultând caracteristica clinică distinctivă a eozinofiliei periferice asociată cu această translocație.72

În entitate rara de Burkitt e leucemie, expresia oncogenei MYC este modificat prin translocare în IGH sau, mai rar, IGK sau IGL lumina lanț locus, dar transformarea oncogenă la o mai mature celule B, stadiul de dezvoltare este reflectată de IgM exprimare pe celule leucemie suprafață.,un alt domeniu de interes a fost Aplicarea abordărilor moleculare pentru a determina originile temporale ale rearanjamentelor genei IG, TCR sau factorului de transcripție. Studiile ALL în gemeni monozigoți și studiile tuturor aberațiilor citogenetice moleculare în petele de sânge neonatale Guthrie au fost utile pentru a indica dacă diferite subtipuri apar înainte sau după naștere., În cazul ALL cu celule T, există dovezi recente că boala nu este inițiată in utero sau că aberația clonală în majoritatea cazurilor este prezentă sub sensibilitatea de detectare a PCR la momentul nașterii.Cu toate acestea, aceste constatări sunt în contrast cu constatările bazate pe PCR privind rearanjările genei TCR în alte două studii, care au fost în concordanță cu o origine prenatală a ALL-celulelor T.,350,351 În unul din trei cazuri de celule T TOT cu NOTCH1 mutație, NOTCH1 mutație a fost detectabil în neonatală Guthrie pată de sânge ADN, întrucât SIL-SCL rearanjare în același caz a avut loc mai târziu ca un postnatale eveniment.Astfel, rearanjările genei IG și TCR specifice și / sau modificările factorului de transcripție asociate leucemiei în cel puțin unele ALLs ale celulelor T sunt evenimente in utero, chiar dacă latența la boala evidentă clinic poate fi prelungită. Cele mai multe subtipuri de precursor B-cell toate iniția, de asemenea, in utero (a se vedea mai târziu).