vindecarea rănilor și medicina regenerativă sunt strâns legate. În timp ce orice rană dermică la un om adult, chiar dacă este tratată, va duce la cicatrizare, „Sfântul Graal” al vindecării rănilor este „vindecarea rănilor fără cicatrice”: repararea rănilor prin regenerarea țesutului funcțional, nativ. Cicatricile și stările patologice de vindecare a rănilor, cum ar fi cicatricile hipertrofice și keloidele, reprezintă o povară clinică și financiară enormă pentru sistemul nostru de sănătate., Din păcate, există puține terapii cu adevărat eficiente care grăbesc vindecarea, reducând în același timp povara cicatricilor.în stabilirea leziunilor cutanate, vindecarea rănilor după hemostază are loc în trei etape suprapuse: inflamație, proliferare și remodelare . Fibroblastele sunt critice în toate cele trei faze, jucând un rol cheie în depunerea componentelor matricei extracelulare (ECM), contracția plăgii și remodelarea noului ECM. De la revizuirea noastră anterioară, lucrările recente continuă să arate eterogenitatea izbitoare a fibroblastelor pielii., Conceptul că fibroblastele dermice reprezintă mai multe subpopulații distincte este un progres important în înțelegerea noastră a fiziopatologiei pielii și servește ca o nouă perspectivă din care poate fi posibilă inovația noilor terapii ale rănilor. Aici, vom discuta despre progresele recente în înțelegerea eterogenității fibroblastelor, deoarece se referă la vindecarea rănilor cutanate și la evoluțiile relevante în terapiile clinice ale rănilor.,

definirea subpopulațiilor fibroblaste

cercetările științifice de bază recente în vindecarea rănilor și-au sporit concentrarea asupra înțelegerii liniilor, identităților și rolurilor fibroblastelor în diferite țesuturi. Caracterizarea riguroasă a eterogenității fibroblastelor dermice pe baza markerilor de suprafață celulară sa dovedit a fi o provocare, deoarece expresia markerului de suprafață celulară este foarte variabilă și Niciun marker unic nu identifică acest tip de celulă . Cu toate acestea, în ultimii ani, populațiile distincte de fibroblaste dermice au fost elucidate.în 2013, Driskell și colab., a arătat că fibroblastele dermice apar din două linii diferite. Linia dermică superioară este implicată în foliculii de păr, în timp ce cea inferioară sintetizează ECM și se angajează cu adipocite . În special, linia inferioară s-a dovedit a fi în mare măsură responsabilă pentru repararea dermică în urma rănirii, explicând de ce țesutul cicatricial la om este deosebit de bogat în ECM și nu are foliculi de păr .în 2015, Rinkevich și colab. a descris descoperirea unei linii „fibroblaste cicatrizante” responsabile de depunerea marea majoritate a țesutului cicatricial dorsal la șoareci ., Aceste celule sunt definite prin pozitivitatea liniei pentru factorul de transcripție homeobox EN1. Autorii au descoperit că aceleași celule ar putea fi identificate în mod fiabil prin expresia markerului CD26 și că ablația acestor celule a redus cicatricile, deși acest lucru a întârziat și vindecarea rănilor. Mai recent, Hu și colab. s-a constatat că PRRX1 delimitează linia ventrală a fibroblastelor producătoare de cicatrice murine .

perspective noi asupra contribuțiilor celulelor stem la vindecarea rănilor

pentru a înțelege pe deplin eterogenitatea fibroblastelor, trebuie caracterizate liniile acestor celule. Plikus și colab., a arătat că, în timpul vindecarea ranilor, adipoyctes pot fi generate de miofibroblaste (activat fibroblaste implicate în rana contracție), sugerând semnificative lineage plasticitate în ceea ce a fost anterior considerat a fi complet diferențiat fibroblaste . Ge și colab. a demonstrat, de asemenea, infidelitate semnificativă în rândul celulelor implicate în vindecarea rănilor (inclusiv celulele foliculului epidermic și pilos). Ei au arătat că această infidelitate a liniei este indusă de factorii de transcripție legați de stres-răspuns și este tranzitorie în vindecare, dar persistentă în stabilirea cancerului ., În acest sens, celulele canceroase pot coopta mecanisme regenerative observate în vindecare.astfel de exemple de plasticitate a liniei demontează conceptul de populații distincte de celule stem care furnizează fiecare tip de celulă într-o rană. De exemplu, este posibil ca, în condiții de homeostazie, liniile fibroblaste ale foliculului epidermic și de păr să fie distincte, dar în condiții de stres această distincție să fie neclară . Aceste constatări ar putea explica de ce răspunsul la leziuni tisulare poate fi foarte variabil în diferite persoane și stări patologice.,

Fibroblaste eterogenitate între patologice vindecarea ranilor membre

Uman vindecarea ranilor poate fi privit ca un spectru, cu tipic formarea de cicatrice reprezintă „normal” fenotip; rani cronice la o extremă și hyperproliferative cicatrici și chiar cheloide la celălalt. Studiile anterioare au început să investigheze mecanismele prin care disfuncția fibroblastelor ar putea contribui la stările patologice de vindecare a rănilor.,studiile Multiple au arătat că fibroblastele din rănile cronice nonhealing prezintă fenotipuri anormale, incluzând proliferarea scăzută , senescența precoce și modelele modificate de eliberare a citokinelor, precum și activitatea anormală a MMP și TIMP . În schimb, cheloide fibroblaste sunt cunoscute pentru a expune proliferare crescută și scăderea apoptozei , și s-a sugerat că cheloide fibroblaste induc un fenotip anormal în jur de repaus fibroblaste prin paracrine semnalizare , explicând observația că cheloide depasesc rana inițială limite., Observații timpurii, cum ar fi cea făcută de Wang et al. că fibroblastele cicatrice hipertrofice seamănă cel mai mult cu fibroblastele din straturile dermice mai profunde , au făcut aluzie la semnificația potențială a diferitelor subgrupuri de fibroblaste în stările patologice de vindecare. Cu toate acestea, această biologie complexă și implicațiile sale clinice nu au fost încă elucidate pe deplin. Sperăm că eforturile de cercetare vor continua să exploreze aceste patologii prin lentila eterogenității fibroblastelor la nivelul pielii, pentru a arunca o lumină nouă asupra mecanismelor din spatele bolii cicatrizante.,

Fibroblast-a concentrat terapeutica

au fost multe rana terapeutice inovații în cicatrice modulare din nostru recenzie anterioară. Vom limita discuția noastră la cele mai relevante pentru fibroblaste, inclusiv terapii care implică livrarea de fibroblaste viabile la locul plăgii și manipularea comportamentului fibroblastelor.se știe că mai mulți factori de creștere, inclusiv PDGF, FGF și TGF-β, stimulează diviziunea, activitatea și/sau diferențierea fibroblastelor., Dar până în prezent, un singur factor de creștere, o formulare recombinantă PDGF umană (REGRANEX Gel, Smith & nepot, Londra, Marea Britanie), a fost aprobat pentru răni cronice. Alți factori de creștere, inclusiv FGF și TGF-β, nu au reușit să demonstreze în mod solid vindecarea îmbunătățită a rănilor la pacienții umani . Eșecul general al terapiilor cu factor de creștere se datorează probabil multiplelor limitări, inclusiv timpului de înjumătățire scurt după naștere., Deși au fost făcute încercări de integrare a biomaterialelor pentru eliberarea controlată a factorului de creștere , progresele majore nu au fost încă făcute în practica clinică.terapiile pe bază de celule

tratamentele eficiente ale rănilor necesită un agent care reflectă mediul complex in vivo al tipurilor de celule și al factorilor de creștere. O abordare a fost de a furniza celule alogene viabile, inclusiv fibroblaste, la locul plăgii. Aceste celule nu persistă la nesfârșit, ci servesc în schimb ca sursă de factori de creștere și citokine pentru a susține funcția celulelor proprii ale pacientului.,terapiile pe bază de celule sunt utilizate cel mai adesea pentru răni cronice, probabil pentru că, așa cum am menționat anterior, celulele proprii ale acestor pacienți pot fi incompetente pentru vindecarea rănilor. Terapiile pe bază de celule aprobate pentru utilizare în răni încorporează o gamă variată de celule, de la fibroblaste numai la fibroblaste plus keratinocite sau chiar piele complet crioprezervată . O evoluție mai recentă în terapiile plăgilor pe bază de celule, Grafix (Osiris Therapeutics, MD, SUA), constă în țesutul placentar crioconservat, inclusiv ECM placentar și fibroblaste .,deși toate aceste produse sunt utilizate clinic pentru o mare varietate de tipuri de plăgi, mecanismul lor complet de acțiune rămâne necunoscut și, în multe cazuri, eficacitatea lor nu a fost stabilită în mod solid in vivo . Caracterizarea crescută a diferitelor populații de celule ale pielii poate permite dezvoltarea unor tratamente celulare din ce în ce mai eficiente.,

Roman direcții: vizează regenerarea & fibroblaste mechanotransduction

În ultimii ani, în creștere de înțelegere a mecanismului de fibroblaste funcție a condus la doze terapeutice promițătoare descoperiri. Semnalizarea Wnt este cunoscută a fi critică pentru diferențierea pielii, iar fibroblastele dermice sensibile la Wnt joacă un rol cheie . Ca atare, Wnt-3a și FGF-9 (care declanșează și amplifică expresia și activarea WNT în fibroblastele dermice) sunt dezvoltate ca terapii cu potențialul de a realiza vindecarea fără cicatrice cu caracteristici de regenerare .,de asemenea, sa stabilit că forțele mecanice joacă un rol în dezvoltarea cicatricilor patologice . Mecanotransducția în fibroblastele plăgilor are loc prin complexe de adeziune focală, care leagă ECM de citoscheletul intracelular . În 2011, Wong și colab. a demonstrat că activarea FAK apare în urma leziunilor cutanate și că inhibarea FAK specifică fibroblastelor scade cicatrizarea la șoareci ., Aceste rezultate sugerează că fibroblaste mechanotransduction poate fi un bogat țintă pentru romanul antiscarring rana terapii, și elucidarea căile moleculare care leagă mechanotransduction și fibroza este un domeniu activ de cercetare actuale. Figura 1 ilustrează etapele vindecării rănilor și ale terapiilor plăgilor legate de fibroblast.

Figura 1. Patofiziologia vindecării rănilor și terapia nouă pentru vindecarea rănilor.,

o prezentare generală a fiziopatologiei cutanate de vindecare a rănilor, cu un rezumat al terapiei recente de vindecare a rănilor de notă (discutată în profunzime în text). (A–C) O revizuire a fiziopatologiei cutanate de vindecare a rănilor. (A) în primele etape ale vindecării rănilor, trombocitele sunt recrutate la rana deschisă și depun fibrină (care servește ca matrice extracelulară preliminară) pentru a opri sângerarea. (B) în următoarele etape ale vindecării rănilor, celulele imune, inclusiv neutrofilele urmate de macrofage, sunt recrutate la nivelul plăgii și curăță țesutul mort și resturile pentru a se pregăti pentru vindecare., Noi vase de sânge încolțesc în jurul site-ului. Fibroblastele sunt recrutate pe site în așteptarea formării cicatricilor. Keratinocitele încep să migreze pentru a acoperi suprafața plăgii cutanate. (C) în cele din urmă, în timpul fazelor de remodelare a vindecării rănilor, keratinocitele au acoperit situl. Sub fibroblaste depozit noua matrice extracelulară înlocuind dopul de fibrină, care este apoi remodelat pentru a forma cicatricea finală. Vasele de sânge noi sunt tăiate și nervii încep să se regenereze pe site.

(D-F) terapie nouă pentru vindecarea rănilor., (D) factorii de creștere, cum ar fi PDGFs, pot fi furnizați direct la nivelul plăgii pentru a stimula proliferarea fibroblastelor și pentru a accelera închiderea plăgii. (E) substituenții de piele pe bază de celule (de exemplu, Grafix®, Osiris Therapeutics, MD, SUA) pot fi aplicați direct pe locul plăgii pentru ao proteja și pentru a furniza direct factori, inclusiv celulele implicate în vindecarea rănilor. (F) Fibroblast mechanotransduction joacă un rol în stimularea producției de cicatrice., Tratamentele care vizează mecanotransducția fibroblastelor, cum ar fi modularea căii FAK, sunt explorate în setarea plăgii pentru a reduce fibroza cicatricilor și a îmbunătăți potențial cosmeza. Cheie pentru tipurile de celule utilizate în ilustrațiile furnizate în caseta din partea de jos.

Concluzie & perspectivă de viitor

Înțelegere fibroblaste dermice eterogenitatea este un măreț dar important obiectiv., Progrese majore au fost făcute în ultimii ani pentru a extinde cunoștințele noastre de diferite populații, căi de semnalizare și nișe celulare ale diferitelor fibroblaste în mouse-ul și pielea umană. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a elucida pe deplin contribuțiile diferitelor linii de fibroblaste dermice la vindecarea rănilor, pentru a caracteriza cei mai specifici markeri pentru fiecare populație de celule și pentru a traduce aceste populații de la șoareci la oameni., Înțelegerea crescută a eterogenității fibroblastelor dermice poate produce atât perspective mecaniciste asupra terapiilor existente, cât și inspirație pentru terapiile noi care vizează populațiile de celule specifice în vindecarea și cicatrizarea rănilor. Anticipăm că în viitorul apropiat, domeniul terapiei de vindecare a rănilor se va extinde pentru a reflecta înțelegerea noastră din ce în ce mai mare a diversității celulelor implicate în această biologie.,

Financiare & interese concurente divulgarea

MT Longaker este un co-fondator al, are o poziție de capital în, și servește în consiliul de Neodin Biosciences, Inc., o companie de pornire care a dezvoltat un dispozitiv pentru a reduce tensiunea mecanică asupra rănilor pentru a minimiza cicatricile postoperatorii. Autorii nu au alte afilieri sau implicații financiare relevante cu nicio organizație sau entitate care are un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris, în afară de cele dezvăluite., Aceasta include ocuparea forței de muncă, firme de consultanță, onorarii, proprietate stoc sau opțiuni, mărturie expert, granturi sau brevete primite sau în curs, sau redevențe.

nu a fost utilizată nici o asistență scrisă în producerea acestui manuscris.

  • 1 Bayat A, McGrouther DA, Ferguson MWJ. Cicatrici ale pielii. Brit. Med. J. 326(7380), 88-92 (2003).De asemenea, va oferim si servicii de curatenie in Bucuresti si Ilfov. Repararea și regenerarea rănilor. Natura 453(7193), 314-321 (2008).,Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 3 Zielins ER, Atashroo DA, Maan ZN et al. Vindecarea rănilor: o actualizare. Regen. Med. 9(6), 817–830 (2014).Link, CAS, Google Academic
  • 4 Driskell RR, Watt FM. Înțelegerea eterogenității fibroblastelor la nivelul pielii. Tendințe Cell Biol. 25(2), 92–99 (2015).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 5 Driskell RR, Lichtenberger BM, Hoste E și colab. Liniile distincte de fibroblaste determină arhitectura dermică în dezvoltarea și repararea pielii. Natura 504(7479), 277-281 (2013).,Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 6 Rinkevich Y, Walmsley GG, hu MS și colab. Identificarea și izolarea unei descendențe dermice cu potențial fibrogen intrinsec. Știință 348 (6232), aaa2151 (2015).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 7 hu MS, Leavitt t, Garcia JT și colab. Expresia embrionară a Prrx1 identifică fibroblastul responsabil pentru cicatrizare în dermul ventral al mouse-ului. Plast. Reconstr. Surg. Glob. Deschide 6 (Suppl. 4), 34 (2018).Crossref, Google Scholar
  • 8 Plikus MV, Guerrero-Juarez CF, Ito m și colab., Regenerarea celulelor grase din miofibroblaste în timpul vindecării rănilor. Știință 355(6326), 748-752 (2017).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9 Ge Y, Gomez NC, Adam RC și colab. Infidelitatea liniei de celule Stem conduce la repararea rănilor și la cancer. Celulă 169(4), 636-650 (2017).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 10 Perete IB, Moseley R, Baird DM et al. Disfuncția fibroblastelor este un factor cheie în ne-vindecarea ulcerelor cronice ale picioarelor venoase. J. Invest. Dermatol. 128(10), 2526–2540 (2008).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 11 bucătar H, Davies KJ, Harding KG, Thomas DW., Reorganizarea defectuoasă a matricei extracelulare prin fibroblastele cronice ale rănilor este asociată cu modificări ale activității TIMP-1, TIMP-2 și MMP-2. J. Invest. Dermatol. 115(2), 225–233 (2000).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 12 Huang C, Murphy GF, Akaishi S, Ogawa R. Keloids și cicatrici hipertrofice: actualizare și direcții viitoare. Plast. Reconstr. Surg. Glob. Deschis 1(4), e25 (2013).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 13 Ashcroft KJ, Syed F, Bayat A. Site-specific cheloide fibroblaste modifica comportamentul normal pielii si cicatrice normala fibroblaste prin paracrine de semnalizare., PLoS Unul 8 (12), e75600 (2013).14 Wang J, Dodd C, Shankowsky HA, Scott PG, Tredget ee. Fibroblastele dermice profunde contribuie la cicatrizarea hipertrofică. Laborator. Investește. 88, 1278–1290 (2008).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 15 Barrientos S, Brem H, Stojadinovic o, Tomic-Canic M. aplicarea clinică a factorilor de creștere și a citokinelor în vindecarea rănilor. Repararea Rănilor Regen. 22(5), 569–578 (2014).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 16 deci K, McGrouther DA, Bush JA și colab., Avotermin pentru ameliorarea cicatricilor în urma unei intervenții chirurgicale de revizuire a cicatricilor: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, în interiorul pacientului, controlat cu placebo, de fază II. Plast. Reconstr. Surg. 128(1), 163-172 (2011).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 17 Chaudhari AA, Vig K, Baganizi DR și colab. Perspective viitoare pentru metode de schele și biomateriale în ingineria țesuturilor pielii: o revizuire. Int. J Mol. Sci. 17(12), 1974 (2016).Crossref, Google Scholar
  • 18 Phillips TJ, Manzoor J, Rojas a și colab. Longevitatea unui înlocuitor de piele bilayered după aplicarea la ulcerele venoase. Arch. Dermatol., 138(8), 1079–1081 (2002).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 19 Hart CE, Loewen-Rodriguez-O, Lessem J. Dermagraft: se utilizează în tratamentul plăgilor cronice. ADV. Îngrijirea Rănilor. 1(3), 138–141 (2012).Crossref, Google Scholar
  • 20 Zaulyanov L, Kirsner RS. O revizuire a unui tratament cu celule vii bi-stratificate (Apligraf®) în tratamentul ulcerelor venoase ale picioarelor și ulcerelor piciorului diabetic. Clin. Interv. Îmbătrânire 2(1), 93-98 (2007).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 21 Landsman A, Rosines E, Houck a și colab. Caracterizarea unei alogrefe de piele umană cu grosime crioconservată-TheraSkin. ADV., Îngrijirea Rănilor Pielii 29(9), 399-406 (2016).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 22 Gibbons GW. Grafix®, o membrană placentară crioconservată, pentru tratamentul rănilor cronice / blocate. ADV. Îngrijirea Rănilor 4(9), 534-544 (2015).Crossref, Google Scholar
  • 23 Pourmoussa A, Gardner DJ, Johnson MB, Wong AK. O actualizare și revizuire a pansamentelor pe bază de celule și integrarea lor în practica clinică. Ann. Transl. Med. 4(23), 457 (2016).24 Widelitz RB. Semnalizarea Wnt în organogeneza pielii. Organogeneză 4(2), 123-133 (2008).,25 Fathke C, Wilson L, Shah K și colab. Semnalizarea Wnt induce diferențierea epitelială în timpul vindecării rănilor cutanate. BMC Cell Biol. 7, 4 (2006).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 26 Whyte JL, Smith AA, Liu B și colab. Augmentarea semnalizării endogene Wnt îmbunătățește vindecarea rănilor pielii. PLoS Unul 8 (10), e76883 (2013).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 27 Gay D, Kwon o, Zhang Z și colab. Fgf9 din celulele γδ t dermice induce neogeneza foliculului pilos după rănire. Nat. Med. 19(7), 916–923 (2013).,Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 28 Aarabi S, Bhatt KA, Shi Y și colab. Sarcina mecanică inițiază formarea cicatricilor hipertrofice prin scăderea apoptozei celulare. FASEB J. 21, 3250-3261 (2007).De asemenea, va oferim si servicii de calitate la preturi avantajoase. Rolul complexelor de adeziune focală în mecanotransducția fibroblastelor în timpul formării cicatricilor. Diferențierea 86(3), 87-91 (2013).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 30 Wong VW, Rustad KC, Akaishi S et al. Kinaza de adeziune focală leagă forța mecanică de fibroza pielii prin semnalizare inflamatorie. Nat., Med. 18(1), 148–152 (2011).Servicii de curatenie profesionale