Abstract
HIV-1 este un cimpanzeu virus care a fost transmis la om de către mai mulți zoonotici evenimente care rezultă în infecția cu HIV-1 grupuri M–P, iar în paralel transmiterea evenimentelor de funingine înveliș maimuță virusuri, ceea ce duce la infecții cu HIV-2 grupe O–H., Ambele virusuri au circulat în populația umană timp de aproximativ 80 de ani. La pacientul infectat, mutațiile HIV și prin eliminarea unora dintre virusuri prin acțiunea sistemului imunitar se formează quasispecii individuale. Odată cu selectarea celor mai potrivite virusuri, mutația și recombinarea după suprainfecție cu HIV din diferite grupuri sau subtipuri au dus la diversitatea modelelor lor de distribuție geografică. În ciuda variabilității ridicate observate, unele părți esențiale ale genomului HIV sunt foarte conservate., Diversitatea virală este facilitată în continuare în unele părți ale genomului HIV prin presiunea de selecție a medicamentelor și poate fi, de asemenea, îmbunătățită de diferiți factori genetici, inclusiv HLA la pacienții din diferite regiuni ale lumii. Factorii genetici virali și umani influențează patogeneza. Virale factorii genetici sunt proteine, cum ar fi Tat, Vif și Rev. genetică Umană factorii asociați cu un prognostic clinic mai bun sunt proteine, cum ar fi APOBEC, langerin, tetherin și receptorilor chemokinici 5 (CCR5) și HLA B27, B57, DRB1*1303, KIR și PARD3B.
© 2012 S., Karger AG, Basel
originea tipurilor și grupurilor de HIV și epidemiologia sa
HIV-1
HIV este împărțit în două tipuri, HIV-1 și HIV-2. HIV–1 a fost transmis omului prin cel puțin 4 transmisii zoonotice, grupuri M-P, ale virusului cimpanzeu corespunzător. Această transmisie a avut loc în jurul anului 1930 (±20 ani), estimată din datele biologice filogenetice moleculare disponibile . Virusul cimpanzeu SIVcpz s-ar putea data înapoi la multe mii de ani în urmă., Este un virus recombinant construit în gag și pol parte din virusul imunodeficienței simiene (SIV) de roșii acoperite de înveliș maimuțe (Cercocebus torquatus) și în env parte din SIVgsn sau SIVmon mai mare spotnose maimuță (Cercopithecus nicticans) sau mona maimuță (Cercopithecus mona), respectiv. Cimpanzeii infectați cu SIV din regiunile Africii Centrale au evoluat la diferite subspecii (Pan troglodytes troglodytes și P. troglodytes schweinfurthii). După separarea grupurilor de cimpanzei de râurile mari, virusurile lor SIVcpz s-au Divergent și numai Siv-urile lui P., troglodytes cimpanzeii troglodytes par a fi strămoșii diferitelor HIV-uri. Prezența unui retrovirus asemănător HIV la aproximativ 5% din aceste animale indică o coevoluție a gazdei și a virusului pe o perioadă lungă de timp . În majoritatea cimpanzeilor, SIVcpz este apatogen . SIVcpz nu a fost găsit până în prezent în subspecia cimpanzeilor P. troglodytes vellerosus și P. troglodytes verus.ca urmare a răspândirii și evoluției sale la om, grupul HIV–1 M a fost subdivizat în subtipuri A-K, unde subtipurile E și I lipsesc deoarece sunt forme recombinante circulante (CRF) ., Conform legăturii genetice, există 2 linii mari în grupurile HIV, M și N, și O și P. persoanele care transportă virusurile grupului N și P sunt foarte rare, în prezent în Camerun, aproximativ 20 și 3 persoane infectate, respectiv. Infecțiile cu virusul grupului O sunt predominante în aproximativ 0.1-1% din populația activă sexual din Camerun; unele persoane infectate au fost identificate și în țările vecine din Gabon și Guineea Ecuatorială.grupul HIV-1 m are o distribuție la nivel mondial, cu peste 35 de milioane de persoane infectate., O prevalență mai mare a tuturor subtipurilor se găsește în Africa Subsahariană, a subtipului B în America de Nord și de Sud și Europa de Vest, a subtipului A în Europa de Est, a subtipului C în Africa de Sud și India și a subtipului A/e (CRF01) în Asia de sud-est . Grupul M subtipul C este la nivel mondial cel mai răspândit HIV-1, dar subtipurile rare pot apărea în toate țările.
instrumente de diagnosticare, adică., teste pentru detectarea anticorpilor, încărcătura virală măsurarea și determinarea rezistentei, se bazează în principal pe subtipul B; acest aspect trebuie să fie luat în considerare împreună cu faptul că alte subtipuri sunt predominante în anumite țări ale lumii, atunci când testele sunt interpretate, precum și în alegerea de droguri pentru tratamentul pacientului, adică non-nucleozidici de revers-transcriptază pentru subtipul C.
HIV-2
originea HIV-2 este uneori chiar zile întregi, SIV de funingine înveliș maimuțe (Cercocebus atys) în Africa de Vest ., Astăzi HIV-2 este împărțit în grupurile A–H, dintre care A și B sunt cele mai răspândite și poate singurele patogene. Cea mai ușoară explicație pentru prezența acestor grupuri la om este că transmiterea zoonotică independentă și separată a unui virus din fiecare grup către oameni și răspândirea ulterioară în rândul oamenilor prin transmitere sexuală. Calculele datelor secvenței de acid nucleic au estimat data introducerii HIV-2 la om la 1940 (±20 ani), ceea ce este foarte aproape de introducerea anticipată a HIV-1 ., HIV-2 este mai puțin patogen decât HIV-1, ceea ce duce la o perioadă prelungită până la apariția semnelor de imunodeficiență și SIDA și o rată de transmitere de la mamă la copil de aproximativ 7‰ până la 2%, comparativ cu 10-40% la cei infectați cu HIV-1 . Prevalența HIV-2 în unele comunități africane a ajuns la aproximativ 10-16% în timp, dar acest lucru este în prezent depășit de HIV-1 . HIV – 2 este rar în afara Africii de Vest, Mozambic, Angola și sud-vestul Indiei., Câțiva oameni ar putea fi coinfectați cu ambele virusuri, iar HIV-2 nu induce imunitate pentru a preveni suprainfecția HIV-1 și nici invers ; pacienții dublu infectați dezvoltă o imunodeficiență și toate semnele de SIDA mai devreme. Până în prezent, un virus recombinant compus din părți ale HIV-1 și HIV-2 nu a fost găsit la om.
Rata de Mutație și Quasispecies
ciclu de replicare HIV în citoplasma unui sensibile CD4 T limfocite, macrofage sau celule dendritice începe după intrarea în celulă și decolteul de bază, urmată de sinteza de o nouă ADN-ul strain., Revers transcriptaza (RT) sintetizează prima tulpină de ADN folosind ARN-ul viral ca șablon. După digestia ARN prin activitatea Rnazei, RT sintetizează a doua componentă complementară. În cele din urmă, molecula de ADN dublu catenar (ADN proviral) este eliberată în nucleu și integrată în genomul celulei gazdă umane .,
RT parte din polimeraza are unele particularități enzimatice: în primul rând, o eroare predispuse activitate în timpul ARN-ADN transcriere, care este combinat cu o preferință să includă G în favoarea Unei , și al doilea, să sară și să se atașeze de un vecin acizi nucleici, astfel încât eliminări, și într-o măsură inserții, apar frecvent . Rata de eroare este de aproximativ 1 din 10.000 de nucleotide, ceea ce înseamnă că în fiecare ciclu de replicare în care este implicată transcripția inversă, statistic o nucleotidă falsă este încorporată în genomul HIV., Unele părți ale configurațiilor 3-dimensionale ale enzimelor și proteinelor structurale ale HIV sunt esențiale pentru funcție. Aceste regiuni sunt foarte conservate, în timp ce alte părți sunt tolerante la mutații. Exemple de înalt conservată structuri sunt piese de lung-terminal repetă, activ enzimatic părți ale RT și integrază și p24 proteine piese necesare pentru condensare de bază; exemple de hypervariability sunt părți ale plic proteine gp120 și gp41, în special V3 buclă în gp120 .,tratamentul antiretroviral cu inhibitori nucleozidici ai RT induce o presiune de selecție în părți ale RT care sunt aproape de buzunarul enzimatic într-o direcție astfel încât enzima de tip sălbatic este inhibată de medicamente și astfel HIV-urile care transportă RT de tip sălbatic nu mai sunt produse. Tulpinile HIV cu o enzimă mutantă care sunt rezistente la medicament vor continua să se reproducă și să se adapteze, iar cele mai multe se reproduc la fel de repede ca virusul de tip sălbatic., În mod similar, o tulpină HIV mutantă poate scăpa de acțiunea sistemului imunitar, care este favorizată atunci când se găsesc mutații aleatorii în proteina gp120, în special în coroana bucla V3. De obicei, în primii 5 ani după infectare, tulpinile HIV care nu sunt eliminate prin acțiune imună continuă să se reproducă și vor contribui la populația de cvasispecii HIV care se găsește în compartimentul sexual și cerebral și în sânge .
în cele din urmă, există anumite părți ale genomului HIV, noncoding (repetare terminală lungă) sau regiuni de codificare pentru proteine, de exemplu., proteine Accesorii, unde mutațiile sunt tolerate. Ca o consecință a replicării rapide a HIV, un nor de virusuri mutante se acumulează după primele 6 luni în organismul persoanei infectate cu HIV. Format quasispecies sunt încă, de exemplu, HIV-1 M subtipul B. Unele dintre aceste membrilor HIV quasispecies sunt eliminate prin tratament antiretroviral cu o degradare timp de înjumătățire de timp în repaus activat celulele CD4 și CD14+ monocite de aproximativ 20 de luni ; între timp, noi HIVs sunt generate de noi mutații și va acoperi și înlocuiți circulante populației ., Acest ciclu de generare de noi quasispecii este în curs de desfășurare până la stadiul SIDA este atins, atunci când în cele din urmă o populație devine dominantă și provoacă depleție severă de celule CD4. Formarea de quasispecies nu este limitată la HIV, dar poate fi văzut în alte infecții cronice cu virusuri ARN, precum și, de exemplu, gripa, hepatita C și picornavirus .o acțiune frecventă a unui retrovirus pentru a-și mări repertoriul genetic este formarea recombinanților., Când o celulă este infectată cu două virusuri HIV-1 diferite genetic, RT poate utiliza ambele șabloane de ARN pentru prima sinteză a catenei. Ca o consecință, se formează un virus recombinant care adăpostește părți ale genomului tulpinii 1 și tulpinii 2. Un eveniment de recombinare într-o celulă apare la 1 din 400 de particule HIV produse . Ar putea exista unele regiuni de preselecție în cazul în care are loc . Recombinarea între diferiți membri ai unei quasispecii, inclusiv tulpini rezistente la medicamente, este un eveniment frecvent., Un nou format recombinant HIV ar putea fi foarte stabil cum este cazul pentru cimpanzeu virus care este originea HIV-1, pentru CRF01 care este o recombinare a și E, pentru CRF02 care este o recombinare a și G, și pentru CRF17 care nu se modifica pe parcursul celor 20 de ani de follow-up în Camerun .
Noi recombinants care apar după 1990 între diferite grupul M subtipuri au fost găsite frecvent în întreaga lume ca CRF07 și 08 (BC) în China, CRFF12, 28 și 29 (BF) din Argentina și Brazilia, sau amestecuri de 3 subtipuri diferite ., Recombinanții dintre grupul M și Grupul O au fost găsiți în Camerun. După cum sa menționat mai sus, nu s-au găsit recombinanți naturali între HIV-1 și HIV-2, în ciuda faptului că aceștia pot fi formați artificial în laborator . Recombinarea este un eveniment frecvent la alte virusuri ARN, de exemplu flavivirus, virus gripal (reasortare) și reovirus .
suprainfecție
nivel celular
după intrarea într-o celulă, HIV modifică metabolismul celular., Una dintre acțiunile declanșate de proteina Nef este internalizarea moleculelor CD4 exprimate pe suprafața celulei, însoțită de inhibarea sau întârzierea transportului moleculelor CD4 nou sintetizate în membrana celulară . Prin acest mecanism, suprainfecția unei celule deja infectate cu un HIV suplimentar este afectată, dar continuă .s-a observat frecvent suprainfecția unei persoane infectate cu HIV cu un HIV nou dobândit, de exemplu prin transmitere sexuală ., Imunitatea stabilită de prima tulpină HIV infectantă rămâne incompletă din cauza mutației virale, care se datorează, la rândul său, lipsei de anticorpi neutralizanți eficient și limfocitelor CD8 amorsate incapabile să ucidă toate celulele infectate cu HIV, în special cele din locurile sanctuarului . Astfel, un multi-drog-rezistentă este, de asemenea, capabil de a superinfect HIV-infectate pacient, și, ca rezultat, un multi-drog rezistente la HIV profil poate fi văzut în timpul follow-up la un pacient care anterior a avut un virus cu o susceptibile de droguri de profil .,
repertoriu Genetic care influențează replicarea HIV
factori virali
Mai multe proteine accesorii susțin și accelerează replicarea HIV, care este de obicei numită fitness viral . Cea mai eficientă dintre aceste proteine este Tat, care acționează ca transactivator transcripțional viral, Rev, care reglează transportul ARN și Vif, care promovează maturarea și eliberarea virală din celulă. Niciuna dintre aceste 3 proteine nu este implicată în formarea rezistenței la medicamente.,factorii umani datorită mutațiilor (polimorfismul nucleotidic unic) din genomul uman, fondul genetic este eterogen.,e II proteină transmembranară de Langerhans celulele din mucoasa si epiderma, care se leagă de o lectina-manoză acțiune pentru HIV glicoproteine și accelerează de internalizare și degradarea ulterioară a particulelor , tetherin – CD317, un om proteine celulare capabile să inhibe replicarea HIV prin interferarea cu Vpu, prinderea proaspăt lansat HIV de particule la suprafața celulei și forțându-endocitoză și degradarea și CCR5 – receptorilor chemokinici 5, care, atunci când lipsește de la suprafața celulei, întârzieri de limfocite atașarea HIV R5 tulpini care să-l utilizați ca un coreceptor împreună cu molecula CD4 ., Capacitatea unui virus R5 de a adera la motivul aminoacizilor din bucla V3 a gp120 poate fi ușor determinată prin secvențierea acidului nucleic și astfel poate fi determinată capacitatea inhibitoare a maraviroc, de exemplu . Factorii genetici umani ai sistemului imunitar care influențează progresia bolii HIV sunt moleculele HLA, HLA B27, B5901 și DRB1*1303 . În continuare factori genetici asociate cu single nucleotide polymorphism care ar putea fi de protecție sau îmbunătățirea fost găsit în PARD3B, RANTES și KIR .,atât factorii genetici virali, cât și cei umani contribuie la patogeneza HIV, iar unii dintre factorii virali sunt identificați în mod obișnuit prin secvențierea acidului nucleic ca ținte pentru estimarea și îmbunătățirea rezultatului pacientului infectat cu HIV. Pentru a analiza factorii genetici umani în afară de CCR5, APOBEC și HLA ar putea fi o provocare viitoare pentru cei implicați în determinarea rezistenței la medicamente HIV.Korber B, Muldoon M, Theiler J, Gao F, Gupta R, Lapedes A, Hahn BH, Wolinsky S, Bhattacharya t: calendarul strămoșul tulpinilor pandemice HIV-1. Știință 2000; 288: 1789-1796.,
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Chemical Abstracts Service (CAS)
- ISI Web of Science
Autor Contacte
Lutz Gürtler
Max von Pettenkofer Institutul Ludwig Maximilian University, München
Pettenkofer Strasse 9A
DE–80336 München (Germania)
E-Mail lutzg.guertler @ vodafone.,de
articol / Detalii publicare
drepturi de autor / dozare de droguri/Disclaimer
drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopying, sau prin orice stocare și recuperare a informațiilor de sistem, fără permisiunea în scris din partea editorului.,
doza de droguri: autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor stabilite în acest text sunt în acord cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozei și pentru avertismente și precauții suplimentare., Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar folosit.
Disclaimer: declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora., Editorul și editorul(editorii) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut sau reclame.
Lasă un răspuns