introducere
inhibarea sintezei prostaglandinelor de către aspirină și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost descrisă pentru prima dată în urmă cu 20 de ani.1 AINS sunt acum unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente la nivel mondial, cu vânzări anuale de ordinul a 13 miliarde de dolari. Aceste medicamente sunt frecvent utilizate pentru gestionarea bolilor musculo-scheletice și pentru alte cauze ale durerii acute și cronice., În ciuda eficacității lor clare în tratamentul inflamației, AINS sunt o cauză semnificativă a evenimentelor adverse, în special ulcerații gastro-intestinale2 și alterarea funcției renale. enzima responsabilă de sinteza prostaglandinelor este ciclooxigenaza (COX). În urma observației că dexametazona inhibă creșterea activității COX indusă în macrofage, dar nu are efect asupra producției bazale de prostaglandine, s-a propus existența a două enzime, COX-1 și COX-2.,3 enzima COX-1 pare să aibă în primul rând un rol de „menaj”, subminând funcția fiziologică normală la nivelul intestinului și rinichilor și fiind implicată în activarea trombocitelor. Enzima COX-2 este indusă în timpul inflamației și reparării țesuturilor și are, de asemenea, roluri fiziologice semnificative de jucat în reproducere și în funcția renală (Fig. 1). Funcția moleculară și structurile proteice ale izoformelor COX au fost identificate rapid. Aceasta a dus la dezvoltarea unui număr de inhibitori selectivi ai COX-2., Aceste medicamente ar trebui să ofere aceeași eficacitate ca AINS neselective cu mai puține reacții adverse gastro-intestinale.există o piață potențială uriașă pentru aceste medicamente. În primele câteva luni de la lansarea sa în SUA, vânzările unui inhibitor de COX-2 au depășit cele ale sildenafilului.

Fig. 1

enzimele ciclooxigenazei. COX-1 este implicat în funcțiile fiziologice normale, inclusiv producerea de prostaglandine protectoare în stomac. COX-2 este indus de inflamație. ambele enzime sunt inhibate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)., Inhibitorii COX-2 au un efect redus asupra activității COX-1 și astfel nu inhibă sinteza prostaglandinelor.

Fig. 2

selectivitatea inhibitorilor COX-2 și a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene5 administrate ca raport al concentrației inhibitoare log (IC80). Linia ” 0 ” indică echipotența.

Log

Evaluarea de COX-2 selectivitate
Există o mare varietate de teste pentru a evalua COX-1 și COX-2 selectiv.,4 Acest lucru a dus la confuzie în raportarea efectelor relative ale unora dintre noii inhibitori selectivi, în funcție de sistemul de testare utilizat. Testul de sânge integral uman este probabil cel mai bun disponibil în prezent pentru a evalua inhibarea COX-1 și COX-2.

Acest test a fost recent modificat ușor ca testul William Harvey Human Modified Whole Blood (WHMA). A fost raportată o gamă largă de raporturi COX-2/COX-1 Pentru AINS disponibile în prezent și experimentale.5 aceste date sunt rezumate în Fig., 2 cu rofecoxib mai mare de 50 ori COX-2 selectiv, iar celecoxibul de 5 până la 50 ori COX-2 selectiv. Diclofenac, sulindac și piroxicam au o selectivitate COX-2 mai mică de 5 ori.măsurarea inhibării COX în mucoasa gastrică prin utilizarea biopsiilor gastrice poate oferi, de asemenea, informații suplimentare importante. Deși aceste investigații pot defini selectivitatea COX, ele nu implică neapărat faptul că medicamentele selective COX-2 vor avea profiluri de siguranță îmbunătățite – acest lucru poate fi demonstrat doar prin studii clinice controlate randomizate.,

studii clinice
când se compară efectele adverse ale inhibitorilor COX-2 cu cele ale AINS, trebuie utilizate doze adecvate. Este esențial să se compare dozele care au o eficacitate similară.deși noii inhibitori COX-2 au avut incidențe semnificativ mai mici de leziuni gastrice pe termen scurt, sunt necesare studii antiinflamatorii și gastro-intestinale de 12 luni împotriva AINS standard pentru a evalua pe deplin eficacitatea și efectele adverse ale acestora., celecoxib în studiile cu doză unică celecoxib (100 mg și 400 mg) a fost superior placebo și la fel de eficace ca aspirina (650 mg) în ameliorarea durerii de extracție dentară. Studiile de fază II și III de până la șase luni în doze de 100-400 mg/zi pentru osteoartrită și 200-800 mg/zi pentru artrita reumatoidă au arătat echivalență cu naproxen 1 g zilnic sau diclofenac 150 mg zilnic din punct de vedere al eficacității. La voluntarii normali, studiile endoscopice cu celecoxib 100 mg sau 200 mg de două ori pe zi timp de șapte zile au evidențiat niveluri de leziuni ale mucoasei gastrice similare cu cele ale placebo., Mai mare three6 sau șase luni de studii au arătat incidența ulcerului a fost similară cu placebo și a redus semnificativ comparativ cu naproxen și diclofenac.
Rofecoxib
Rofecoxib are un timp de înjumătățire lung și este potrivit pentru administrarea o dată pe zi în osteoartrită și artrită reumatoidă. O singură doză de 50 mg este superioară placebo și echivalentă cu ibuprofen 400 mg sau naproxen 550 mg pentru ameliorarea durerii acute după extracția dentară. Leziunea mucoasei gastrice la șapte zile este similară cu placebo, dar mai mică decât ibuprofenul 2, 4 g zilnic sau aspirina 2, 6 g zilnic., O analiză recentă a opt dublu-orb, randomizate, controlate, inclusiv două de un an studiile de eficacitate comparativ cu diclofenac 150 mg zilnic, în peste 5000 de pacienti cu osteoartrita a raportat un risc semnificativ mai mic de 12 luni, incidența cumulativă de perforații, ulcere și tractului gastro-intestinal sângerare cu rofecoxib decât cu alte Ains (de 1,3% față de 1,8%).7

direcții viitoare
un interes semnificativ a fost demonstrat acum în rolul pe care inflamația (condusă de COX-2) îl joacă în condiții precum boala Alzheimer și carcinomul colonic.,8 COX-2 este cu siguranță indusă în jurul plăcilor inflamatorii observate pe scară largă în sistemul nervos central în boala Alzheimer, iar expresia COX-2 este reglată dramatic în carcinomul colonic. Datele epidemiologice susțin argumentul că pacienții care iau AINS au o incidență mai mică și o rată mai lentă de progresie a bolii Alzheimer. AINS reduc, de asemenea, rata de creștere a polipilor colonici la OM9 și incidența tumorilor colonice la animale., inhibitorii selectivi ai COX-2 par să aibă efecte similare, creșterea tensiunii arteriale și reducerea funcției renale, ca inhibitorii neselectivi ai COX. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu trebuie administrați persoanelor cu sensibilitate la aspirină, deoarece nu există studii publicate care să demonstreze că acest lucru este sigur pentru acești pacienți. Deși există unele preocupări teoretice cu privire la potențialul unui risc crescut de tromboză cu inhibitori de COX-2, Acest lucru nu pare să fi fost confirmat de studii până în prezent., Cu toate acestea, sunt necesare studii mai mari și mai lungi pentru a răspunde la aceste și la alte probleme, cum ar fi dacă vindecarea ulcerului ar putea fi afectată sau nu de un inhibitor selectiv al COX-2. Deoarece aceste medicamente au potențialul pentru utilizarea pe scară largă în comunitate, este important ca raportul cost-eficacitate se efectuează studii, deși s-ar părea că inhibitori selectivi COX-2 poate fi cost-eficiente pentru pacienții la risc înalt de complicații ale ulcerului.10

concluzie
eficacitatea noilor medicamente nu este mai mare decât cea a AINS., Cu toate acestea, în cazul în care studiile actuale rezultate mari de celecoxib și rofecoxib confirma toxicitatea gastro-intestinale reduse, atunci aceste medicamente vor crește opțiunile pentru tratamentul artritei.