În octombrie 1957, la dedicarea unui gimnaziu la Manhattanville College în memoria unui alt Kennedy, sora, Kathleen – care a murit într-un accident de avion în Franța în 1948 – Jean Kennedy Smith a introdus Joan pentru fratele ei mai mic Edward (un.k.o. Ted), pe atunci student la Universitatea din Virginia Școala de Drept din Charlottesville. Cuplul s-a logodit repede, iar Joan a devenit nervoasă în legătură cu căsătoria cu cineva pe care nu-l cunoștea atât de bine. Joe Kennedy a insistat ca nunta să continue și s-au căsătorit pe 29 noiembrie 1958, în Bronxville, New York., Nunta familiei mici a avut loc la doar câteva săptămâni după ce fratele mai mare al lui Ted, senatorul american John F. Kennedy, a câștigat realegerea sa alunecoasă pentru scaunul său din Senatul Statelor Unite reprezentând Massachusetts în 1958. Joan a avut trei copii cu Ted Kennedy: Kara Kennedy (1960-2011), Edward M. Kennedy Jr. (Ted Jr.) (n.1961) și Patrick J. Kennedy (n. 1967).doi dintre copiii lor au fost victime ale cancerului. Ted Jr. a dezvoltat cancer osos la vârsta de 12 ani, ceea ce a dus la îndepărtarea unei porțiuni din piciorul drept în 1973, iar Kara a fost tratat pentru cancer pulmonar în 2003., Fiica Kara Kennedy a murit în urma unui atac de cord la vârsta de 51 de ani, pe 16 septembrie 2011.Ted a suferit o accidentare severă la spate într-un accident de avion din 1964, în timp ce făcea campanie pentru primul său mandat complet în Senat. Joan și-a asumat programul complet de campanie pentru realegerea sa cu succes în 1964. El a câștigat mai devreme o alegeri speciale în noiembrie 1962 pentru a servi în ultimii doi ani ai fratelui său John Senatului șase ani Termen; John a demisionat din Senatul SUA la alegerile sale din noiembrie 1960 ca 35th Președintele SUA.,în iulie 1969, Ted Kennedy a fost implicat într-un accident de mașină la un pod de pe insula Chappaquiddick din Massachusetts, care a dus la moartea pasagerului său, Mary Jo Kopechne. Deși însărcinată și închisă la pat în urma a două avorturi anterioare, Joan a participat la înmormântarea lui Kopechne. Trei zile mai târziu, ea a stat alături de soțul ei într-o instanță locală când a pledat vinovat că a părăsit locul unui accident. Ea a suferit un al treilea avort spontan la scurt timp după aceea.,

Joan Kennedy din Boston la Rose Parada de celebrare a mama-in-lege Rose Kennedy aniversarea de 90 de ani, în 1980

Cuplul s-a despărțit în 1978, după douăzeci de ani de căsătorie. Ulterior, ea a spus revistei McCall despre alcoolismul ei și despre munca ei de a rămâne sobră. Au rămas împreună căsătoriți oficial în timpul campaniei prezidențiale americane din 1980, anunțând mai târziu planurile de divorț în 1981; divorțul a fost finalizat în 1983.