limfomul cu celule de manta

ce trebuie să știe fiecare medic:

limfomul cu celule de manta (MCL) este un subtip rar de limfom non-Hodgkin, cuprinzând aproximativ 7% din toate cazurile. Vârsta medie a pacienților la diagnostic este de 65 de ani, iar bărbații reprezintă 75% din cazuri. Marea majoritate a pacienților prezenți cu boală în stadiul IV, iar tractul gastro-intestinal, inelul amigdalian al lui Waldeyer, măduva osoasă și splina sunt frecvent implicate.

MCL nu este vindecabil cu chimioterapie combinată., Supraviețuirea medie globală este de 6 până la 7 ani, ceea ce este semnificativ mai scurt comparativ cu subtipurile indolente ale limfomului non-Hodgkin, cum ar fi limfomul folicular. Intensive de chimioterapie, cu sau fără consolidare cu transplant autolog de celule stem prelungește supraviețuirea fără progresia bolii la pacienții mai tineri, și transplantul de celule stem alogene poate duce la pe termen lung de control al bolii în înalt selectate de pacienți.

sunteți sigur că pacientul dvs. are limfom cu celule de manta? Ce ar trebui să vă așteptați să găsiți?,

pacienții cu limfom cu celule de manta prezintă în mod tipic limfadenopatie difuză, splenomegalie și infiltrare a măduvei osoase. Limfocitele atipice pot fi observate în sângele periferic. Având în vedere că gastrointestional intestinal este frecvent implicat de boală, pacienții pot prezenta la momentul examinării colonoscopie cu difuză, polipi mici (lymphomatoid polipoza) în intestin. Pacienții pot prezenta febră, transpirații nocturne sau scădere în greutate.o biopsie tisulară adecvată este critică pentru diagnosticul limfomului cu celule de manta., Un aspirat cu ac fin poate fi foarte sugestiv pentru limfomul cu celule de manta, dar o biopsie excizională permite subtiparea limfomului cu celule de manta. Există mai multe subtipuri morfologice ale MCL, inclusiv zona mantalei, varianta blastoidă și variantele pleomorfe.

MCL tipic este format din celule limfoide mici până la mijlocii cu nuclee neregulate. Varianta zonei de manta este compusă din celule care seamănă cu celulele normale care ocupă zona de manta a ganglionilor limfatici., La blastoid variantă conține lager celulele maligne, asemănătoare limfoblastele, și pleomorphic variantă este caracterizat de mici să celule intermediare cu amestecat mari, celule atipice. MCL exprimă de obicei CD20, CD5 și cyclin D1 și este negativ pentru CD23. În cazuri rare, CD5 este negativ. Majoritatea cazurilor adăpostesc translocația cromozomială t (11; 14), care nu este specifică pentru MCL.

Feriți-vă de alte afecțiuni care pot imita limfomul cu celule de manta:

MCL poate imita o serie de alte subtipuri de limfom non-Hodgkin.,MCL poate prezenta splenomegalie proeminentă cu limfocite atipice circulante, imitând prezentarea clinică a leucemiei limfocitare cronice. În aceste cazuri, celulele maligne pot prezenta anomalii cromozomiale observate în leucemia limfocitară cronică (LLC), cum ar fi deleția 13Q și deleția 17P, în plus față de t tipic(11;14) găsit în MCL. CLL are dim CD20 expresie și este CD23 pozitiv, comparativ cu MCL, care este CD20 bright și CD23 negativ., Ca și MCL, limfomul zonei marginale poate prezenta cu implicarea tractului gastro-intestinal sau cu splenomegalie și boală circulantă.din punct de vedere morfologic, ambele entități pot prezenta celule limfoide mici. Limfomul zonei marginale este ciclina D1 negativă și de obicei nu are Expresie CD5. Din punct de vedere morfologic, MCL poate avea și aspect nodular, asemănător cu limfomul folicular (FL). Imunofenotipurile celor două boli sunt distincte. Majoritatea cazurilor FL exprimă CD10, dar sunt negative CD5 și cyclin D1., Varianta blastoidă a MCL are un indice de proliferare ridicat, iar celulele limfoide pot imita apariția limfoblastelor observate în limfomul limfoblastic.

care indivizi sunt cei mai expuși riscului de a dezvolta limfom cu celule de manta:

nu există factori predispozanți clari pentru limfomul cu celule de manta. Boala afectează semnificativ mai mulți bărbați decât femei. Ca și în cazul altor subtipuri de limfom non-Hodgkin, poate exista un risc crescut la pacienții care au un istoric familial pozitiv de limfom.,

ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?

pacienții cu limfom cu celule de manta trebuie să aibă un număr complet de sânge cu diferențial și o evaluare a funcției renale și hepatice.lactat dehidrogenaza (LDH) și beta-2 microglobulina sunt importante în determinarea prognosticului MCL.pentru pacienții cu o sarcină mare de boală sau varianta BLASTOIDĂ MCL, trebuie măsurat un acid uric pentru a determina riscul sindromului de liză tumorală.,

Serologiile hepatitei B trebuie obținute la toți pacienții care vor primi tratament cu rituximab, având în vedere riscul reactivării virale asociate cu chemoimunoterapia.o biopsie a măduvei osoase trebuie efectuată ca parte a evaluării stadializării.prelevarea de probe de rutină a lichidului spinal cerebral nu este indicată în mod obișnuit în absența semnelor sau simptomelor clinice, deși pacienții cu varianta blastoidă prezintă un risc mai mare de implicare a sistemului nervos central.,

ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile în efectuarea sau excluderea diagnosticului de limfom cu celule de manta?

scanările tomografice computerizate (CT) ale pieptului, abdomenului și pelvisului trebuie obținute ca parte a evaluării stadializării. Un CT al gâtului poate fi util în anumite circumstanțe, deși limfadenopatia care implică gâtul și implicarea inelului amigdalian al lui Waldeyer poate fi apreciată la examinare în multe cazuri. Tomografia cu emisie de pozitroni este, de asemenea, o modalitate utilă de imagistică în această boală., MCL este aproape uniform fluorodeoxiglucoză (FDG) avid și poate evidenția zone ale bolii, inclusiv tractul gastro-intestinal, care nu pot fi evidente pe scanările CT. Evaluarea tractului gastrointestțional (GI) cu endoscopii superioare și inferioare poate fi utilă pentru pacienții cu stadiu complet.

dacă decideți că pacientul are limfom cu celule de manta, ce terapii ar trebui să inițiați imediat?

pacienții cu MCL nu necesită, de obicei, terapie urgentă pentru boala voluminoasă sau simptomatică. Rareori, pacienții cu afectare a tractului gastro-intestinal pot prezenta invaginație sau obstrucție intestinală., În plus, pacienții pot prezenta ocazional rupturi splenice care necesită intervenții chirurgicale urgente. Varianta blastoidă este mai probabil să prezinte o boală rapid progresivă. Steroizii pot temporiza simptomele până când poate fi inițiată o terapie mai definitivă.

terapii mai definitive?deoarece MCL este o boală rară, există puține studii randomizate pentru a ghida terapia inițială și participarea la studii clinice este încurajată., Un subset de pacienți, de obicei cei cu volum redus, boala asimptomatică care prezintă adesea cu boala care circulă în sângele periferic și splenomegalie, cei cu o fracție Ki-67 scăzută sau cu histologie zona manta pe examen patologic, poate avea un curs mai indolent. Acești pacienți pot fi candidați pentru observație, după cum a demonstrat un studiu realizat de Cornell, care a examinat rolul observației la pacienții selectați și nu a prezentat niciun impact advers asupra supraviețuirii globale.,CHOP (Cytoxan, doxorubicină, vincristină și prednison) în asociere cu anticorpul anti-CD20, rituximab, are o rată de răspuns foarte mare în MCL. Cu toate acestea, mai puțin de jumătate dintre pacienți obțin o remisiune completă, iar timpul până la eșecul tratamentului este dezamăgitor, la mai puțin de 2 ani. Pentru pacienții mai tineri fără co-morbidități semnificative, sunt de obicei susținute abordări mai agresive.,

Rituximab plus hyper-CVAD (hyperfractionated Cytoxan, vincristină, adriamicină și dexametazonă alternând cu metotrexat și doze mari de citarabina) este foarte activ în MCL și un singur mare instituționale studiu a demonstrat o rată de răspuns global și complet ratele de remisiune de aproximativ 100% și, respectiv, 87%. Ratele de 3 ani fără eșec și supraviețuirea globală au fost de 64% și 82%. Pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai tineri, supraviețuirea fără eșec de 3 ani a fost de 73%. Cu toate acestea, combinația este foarte mielosupresivă, iar complicațiile infecțioase sunt frecvente., Când regimul a fost administrat în grupul cooperativ stabilit de Southwest Oncology Group, aproximativ jumătate dintre pacienți au primit toată terapia planificată, iar media fără progresie și supraviețuirea globală au fost de 4, 8 și, respectiv, 6, 8 ani.o abordare alternativă la terapia inițială a MCL utilizează consolidarea pacienților în prima remisie, folosind chimioterapie cu doze mari cu salvare autologă a celulelor stem., Un studiu randomizat din Germania atribuit pacienții cu stadiu avansat MCL la interferon-alfa comparativ cu transplant autolog de celule stem (ASCT) după chimioterapie initiala (se TOACA sau se TAIE-cu sau fără rituximab). Supraviețuirea mediană fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă în grupul ASCT la 29, comparativ cu 17 luni, fără o diferență în supraviețuirea globală. Un studiu ulterior evaluate doză-a intensificat RCHOP (CHOP plus rituximab) alternând cu rituximab și citarabină urmat de ASCT la pacienții care răspund la tratament. Cei 4 ani fără evenimente și supraviețuirea globală au fost de 63%, respectiv 81%.,

Un recent studiu preliminar din Franța pacienți randomizați pentru a RCHOP versus RCHOP alternând cu RDHAP (Rituxan, dexametazona, citarabina, cisplatina), urmat de ASCT. Atât supraviețuirea fără progresia bolii, cât și supraviețuirea globală au fost superioare în ultimul braț.pentru pacienții vârstnici cu comorbidități sau cei care nu sunt candidați pentru ASCT, RCHOP singur nu are ca rezultat un control durabil al bolii. Bendamustina plus rituximab este un regim foarte activ, iar rezultatele preliminare care au comparat acest regim cu RCHOP au evidențiat un beneficiu în supraviețuirea fără progresie în brațul cu bendamustină., Un studiu randomizat din Europa a comparat RCHOP cu FCR (fludarabină, Cytoxan, rituximab) cu oa doua randomizare la interferon față de întreținerea rituximab. RCHOP a fost superior FCR și a fost semnificativ mai bine tolerat decât FCR. În plus, a existat un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea fără progresia bolii la acei pacienți cărora li s-a administrat tratament de întreținere cu rituximab.,pentru pacienții cu boală recurentă: ibrutinib, un inhibitor oral al BTK (tirozin kinazei lui Bruton) a fost aprobat recent în limfomul cu celule de manta recidivat/refractar, cu rate de răspuns global și complet de 68%, respectiv 21%, cu SFP median de aproximativ 14 luni. Bortezomib, lenalidomidă și temsirolimus sunt medicamente active, mai mult de 30 până la 50% dintre pacienți răspunzând la terapia cu un singur medicament. Bendamustina este un agent foarte activ în această situație și poate fi combinată cu rituximab., În plus, linia a doua scheme de chimioterapie utilizate în mod obișnuit în limfoamele agresive, cum ar fi: OREZ (rituximab, ifosfamidă, carboplatin, etoposid), RDAP (rituximab, dexametazona, citarabina, Cisplatina), Rgem-ox (rituximab, gemcitabină, oxaliplatin) sunt, de asemenea, activ regimuri. Pentru pacienții mai tineri cu boală sensibilă la chimioterapie, transplantul de celule stem alogene de intensitate redusă poate oferi posibilitatea controlului bolii pe termen lung. Cu toate acestea, boala grefă contra gazdă și complicațiile infecțioase pot determina morbiditate și mortalitate semnificative pe termen scurt și lung.,

ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?

pacienții cu sarcină tumorală semnificativă, după cum reiese din boala voluminoasă, un LDH crescut și/sau un nivel ridicat de acid uric, trebuie să primească alopurinol pentru profilaxia lizei tumorale. Rasburicaza trebuie administrată în cazul rar în care un pacient dezvoltă liză tumorală sinceră. La pacienții peste 65 de ani primesc agresiv chemoimmunotherapy regimuri, de celule albe din sânge factori de creștere (Neupogen sau pegfilgrastim) ar trebui să fie utilizate pentru a reduce ratele de neutropenie febrilă.,

În plus, pacienții tratați cu bendamustina sunt la risc crescut pentru varicelo-zosterian reactivarea și pacienții tratați cu fludarabina sunt la risc atât pentru pneumonia cu Pneumocystis jiroveci și zoster și acești pacienți ar trebui să primească adecvate de profilaxie.

ce ar trebui să spuneți pacientului și familiei despre prognostic?

limfomul cu celule de manta nu este vindecabil cu chemoimunoterapia convențională. În general, supraviețuirea mediană este de aproximativ 6 până la 7 ani., Pentru pacienții mai tineri, chimioterapia agresivă cu sau fără consolidare cu chimioterapie în doze mari și salvarea celulelor stem prelungește supraviețuirea fără progresia bolii, comparativ cu terapia standard cu o mediană mai mare de 5 ani. Pentru pacienții cu boală receptivă la chimioterapie, transplantul de celule stem alogene, care utilizează în mod obișnuit regimuri de condiționare a intensității reduse, poate oferi un control pe termen lung al bolii, cu rate de supraviețuire fără progresie de 3 ani în intervalul 30 până la 50%., Cu toate acestea, toxicitatea acestei abordări este semnificativă, cu mortalitate non-recidivă la 1 an mai mare de 10% și până la 50% dintre pacienți vor dezvolta boală cronică grefă versus gazdă.Indicele de Prognostic Internațional al limfomului cu celule de manta este un predictor puternic al rezultatului și a fost validat în mai multe studii. În versiunea simplificată, pacienții primesc puncte în funcție de vârstă, starea de performanță ECOG (Eastern cooperative Oncology Group), LDH și numărul de celule albe din sânge., Pacienții sunt apoi împărțiți în grupuri cu risc scăzut, intermediar și ridicat, cu supraviețuiri medii de „neatins”, „51 de luni” și, respectiv, „29 de luni”.fracțiunea Ki – 67 este, de asemenea, un predictor puternic al rezultatului, pacienții din intervalul mai mic de 10% având cel mai favorabil rezultat. Pacienții cu fracțiuni Ki – 67 între 10 și 30%, au un prognostic intermediar, iar cei mai mari de 30%, au cele mai nefavorabile rezultate., În plus, varianta BLASTOIDĂ a MCL, care are de obicei o fracție Ki-67 ridicată, are un curs agresiv clinic și este, de asemenea, asociată cu un risc mai mare de recidivă în sistemul nervos central (SNC).

ce se întâmplă dacă scenarii.

ce se întâmplă dacă un pacient recidivează în urma chimioterapiei în doze mari și a salvării celulelor stem autologe?

există un număr de agenți chimioterapeutici activi pentru pacienții cu boală recidivată, inclusiv ibrutinib, bortezomib, lenalidomidă și bendamustină, precum și regimuri combinate utilizate în limfoame agresive., Pentru pacienții mai tineri fără comorbidități semnificative, pacienții a căror boală răspunde la chimioterapie pot fi candidați pentru transplantul de celule stem alogene de intensitate redusă.ce se întâmplă dacă un pacient dezvoltă o boală care implică sistemul nervos central?

pacienților trebuie să li se administreze doze mari de metotrexat sau citarabină, care să asigure o penetrare adecvată a SNC, cu sau fără chimioterapie intratecală, pentru implicarea leptomeningeală. Dacă un pacient are un răspuns favorabil la terapie, trebuie luat în considerare transplantul de celule stem.,majoritatea cazurilor de MCL se crede că apar din celulele B centrale pre-germinale, care demonstrează genele cu lanț greu și ușor rearanjate, de obicei fără hipermutație somatică. Un subset de cazuri, cu toate acestea, pot fi derivate din celule B, care sunt antigen cu experiență, după cum reiese din hipermutație somatică.,

marea majoritate a cazurilor de MCL port translocația t(11;14)(q13;q32), juxtapunerea cyclina D1 (BCL-1, CCND1 sau PRAD1) locus și imunoglobuline lanț greu de gene locus pe cromozomul 14, ceea ce duce la peste expresie a cyclina D1, care reglementează faza G1 a ciclului celular. Ciotogenticele Standard identifică translocația t (11; 14) în aproximativ jumătate din cazuri, dar marea majoritate a cazurilor va fi pozitivă prin hibridizare fluorescentă in situ.un subset foarte mic de cazuri exprimă ciclina D2, spre deosebire de ciclina D1, dar supraexpresia SOX11 este observată în ambele grupuri., Evenimente genetice suplimentare care inactivează căile normale de răspuns la ADN sunt frecvente. PI3K/AKT / mTOR și factorul nuclear kappa-light-chain-enhancer de celule B activate (NF-kappa B) căi, de asemenea, par a fi importante în patogeneza MCL.majoritatea cazurilor de variantă blastoidă prezintă anomalii citogenetice suplimentare, cu mutații frecvente care implică p53. În plus, anomaliile genelor implicate în ciclul celular, cum ar fi p16, p17 și p27, sunt frecvente., Modificările numărului de copii au fost, de asemenea, identificate frecvent în limfomul cu celule de manta, în special câștigurile în 3Q și 6p și pierderile de 13Q.

ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să diagnostichez limfomul cu celule de manta?

limfomul cu celule de manta implică frecvent tractul gastrointestional. Pacienții supuși colonoscopiei de rutină sunt rareori descoperiți că au polipi mici difuz, care, la examenul patologic, demonstrează implicarea MCL. Pacienții cu implicarea inelului amigdalian Waldeyer prezintă un risc deosebit de mare de implicare gastrointestinală (GI).,în mod obișnuit, pacienții cu MCL prezintă limfadenopatie asimptomatică, difuză și splenomegalie, dar pot dezvolta, de asemenea, febră, transpirații nocturne sau scădere în greutate, în special la pacienții cu o povară mare a bolii sau cu varianta blastoidă. Implicarea SNC este foarte rară la prezentarea cu MCL, dar este mai frecventă la pacienții cu varianta blastoidă.ocazional, pacienții vor prezenta o limfocitoză semnificativă, cu sau fără splenomegalie și limfadenopatie care imită prezentarea LLC., La imunofenotipul (CD20 luminoase cu absente CD23) și flourescence hibridizare in situ (FISH) citogenetică demonstrând o t(11;14) sunt critice pentru stabilirea diagnosticului de MCL, deși anomalii cromozomiale tipic LLC, cum ar fi stergeri in13q și 17p pot fi identificate în aceste cazuri.

ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?

N / a

care sunt dovezile?

Hoster, e, Dreyling, M, Klapper, W. „un nou indice de prognostic (MIPI) pentru pacienții cu limfom cu celule de manta în stadiu avansat”. Sânge. vol. 111. 2008. p., 558 (această analiză a rezultatului a 455 de pacienți a identificat un nou indice prognostic predictiv al supraviețuirii la pacienții cu limfom cu celule de manta în stadiu avansat.)

Determann, O, Hoster, E, Ott, G. „Ki-67 prezice rezultatul într-avansat-organizat de limfom de manta pacienții tratați cu anti-CD20 immunochemotherapy: rezultate din studii clinice randomizate Europene MCL Rețea și germană Grad Scăzut Limfom Grupul de Studiu”. Sânge.. vol. 111. 2008. punctele 2385-7. (În această lucrare, fracțiunea Ki-67 a fost identificată ca un predictor independent al supraviețuirii în MCL.Herrmann, A, Hoster, E, Zwingers, T., „Îmbunătățirea supraviețuirii globale în limfomul cu celule de manta în stadiu avansat”. J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. PP. 511(această lucrare a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a numărului total de pacienți cu limfom cu celule de manta tratați în anii 1970 și 80, comparativ cu pacienții tratați la mijlocul anilor 90 până în 2004.)

Howard, OM, Gribben, JG, Neuberg, DS. „Terapia de inducție Rituximab și CHOP pentru limfomul cu celule de manta nou diagnosticat: răspunsurile complete moleculare nu sunt predictive pentru supraviețuirea fără progresie”. J Clin Oncol.. vol. 20. 2002. p.1288-1294., (Acesta este un studiu de faza a doua a pacienților cu limfom cu celule de manta tratați cu chimioterapie RCHOP. În ciuda ratelor ridicate de răspuns global și molecular complet, supraviețuirea mediană fără progresia bolii a fost slabă la 16, 6 luni.Romaguera, JE, Fayad, L, Rodriguez, MA. „Rata ridicată de remisiuni durabile după tratamentul limfomului agresiv cu celule de manta nou diagnosticat cu rituximab plus hiper-CVAD alternând cu rituximab plus metotrexat în doză mare și citarabină”. J Clin Oncol.. vol. 23. 2005. p. 7013-7023., (Acesta este un studiu de fază a doua a RHyper-CVAD în MCL și demonstrează o supraviețuire fără eșec de 64% 3 ani.)

Damon, LE, Johnson, JL, Niedzwiecki, D. „Immunochemotherapy și autolog cu celule stem transplantul de organe pentru pacienții netratați cu manta-celule de limfom: CALGB 59909”. J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. punctele 6101-8. (În această fază a doua studiu de chemoimunoterapie agresiv urmat de transplant de celule stem autologe în MCL un cadru de grup de cooperare, supraviețuirea fără progresie de 5 ani a fost de 56%.)

Dreyling, M, Lenz, G, Hoster, E., „Consolidarea timpurie prin radiochimoterapie mieloablativă urmată de transplantul de celule stem autologe în prima remisie prelungește semnificativ supraviețuirea fără progresie în limfomul cu celule de manta: rezultatele unui studiu prospectiv randomizat al Rețelei europene MCL”. Sânge. vol. 105. 2005. p.2677-2684. (Acest studiu randomizat a demonstrat o prelungire a supraviețuirii fără progresia bolii la pacienții cărora li s-a administrat transplant de celule stem autologe comparativ cu interferonul.Geisler, CH, Kolstad, a, Laurell, A., „Pe termen lung supraviețuirea fără progresie a bolii de limfom de manta după terapie intensivă din prima linie immunochemotherapy cu in vivo-curățat de celule stem de salvare: o nonrandomized faza 2 studiu multicentric de Nordic Limfom Grup”. Sânge. vol. 112. 2008. p. 2687-93. (Acest studiu de fază a doua a arătat o supraviețuire fără eveniment de 4 ani de 63% la pacienții cu MCL tratați cu chemoimunoterapie agresivă urmată de transplant autolog de celule stem MCL.Martin, P, Chadburn, a, Christos, P. „rezultatul terapiei inițiale amânate în limfomul cu celule de manta”. J Clin Oncol.. vol. 27. 2009. p.1209-13., (Acest studiu demonstrează că la pacienții selectați cu MCL, terapia inițială amânată este o opțiune terapeutică rezonabilă.Perez-Galan, P, Dreyling, M, Wiestner, A.. „Limfomul cu celule de manta: biology, patogenesis and the molecular basis of treatment in the genomic era”. Sânge. vol. 117. 2011. punctele 26-38. (Această lucrare este o revizuire cuprinzătoare a biologiei limfomului cu celule de manta și examinează abordările raționale ale terapiei.)