discuție

numărul mare de pacienți cu APL nou diagnosticat și urmărirea îndelungată raportată aici confirmă îmbunătățirea supraviețuirii în timp într-un studiu bazat pe populația americană. Dezamăgitor, rata mortalității timpurii a scăzut doar modest în timp și apare semnificativ mai mare decât cea raportată în studiile clinice multicentrice contemporane. Acest lucru este în ciuda disponibilității largi a ATRA după aprobarea de către FDA în noiembrie 1995.,deoarece aproape fiecare pacient atinge remisia completă cu ATRA combinată cu chimioterapia pe bază de antracicline și rata de recidivă odată ce un pacient este în remisie completă este foarte scăzută,17 moartea precoce în principal din cauza hemoragiei înainte și în timpul terapiei de inducție rămâne în prezent principala cauză a eșecului tratamentului în APL.18 studii anterioare care au examinat tendințele rezultatelor APL au raportat o reducere dramatică a ratei mortalității timpurii de 5% -10% de la introducerea ATRA.,7-12,19 aceasta se compară favorabil cu rata de deces precoce raportată de ≤ 20% la pacienții tratați înainte ca ATRA să devină disponibilă.20-22 cu toate Acestea, aceste studii au fost predominant realizate în dimensiuni modeste cohorte de înalt selectate de pacienți într-un studiu clinic și nu reușesc să considerare pentru pacienții care mor de complicații hemoragice înainte de înregistrarea în cadrul trialului clinic., În plus, pentru că doar o mică minoritate de pacienți cu cancer sunt înscriși în clinică studii23 prin,24 și majoritatea pacienților cu LAP sunt tratate în instituții cu experiență limitată,25 informațiile din astfel de studii, deși în mod clar de important, nu pot fi generalizate și nu reprezintă în lumea reală a incidenței de la începutul rata de deces.de fapt, mai multe studii observaționale cu o singură instituție, deși mici, sugerează că rata decesului precoce poate fi mai mare decât cea raportată în studiile clinice de grup cooperativ.,26-28 cu toate acestea, toate aceste studii cu un singur centru sunt limitate de aceeași prejudecată de selecție prezentă în datele studiilor clinice. Mai recent, un studiu populațional din suedeză Adulte Leucemie Acută Registry raportat o înaltă moartea timpurie rata de 29% la 105 pacienți cu diagnosticul între 1997 și 2006.29 Pentru a cunostintele noastre, studiul nostru este cel mai mare studiu populațional de a oferi o perspectivă în primele rata deceselor într-o populație mare de neselectate de pacienți diagnosticați recent cu APL.,

rata mortalității precoce mai mare decât cea raportată anterior și doar modestă îmbunătățită după aprobarea ATRA prezentată în studiul nostru indică faptul că disponibilitatea ATRA în sine nu a eliminat cauza principală a eșecului tratamentului în APL. S-a demonstrat că instituirea unui efort internațional de recunoaștere și tratare timpurie a APL reduce semnificativ mortalitatea timpurie în țările în curs de dezvoltare.,30 în mod similar, pentru alte boli, cum ar fi sindromul coronarian acut, care necesită o inițiere promptă a terapiei adecvate, efortul concertat și aplicarea de către organizațiile profesionale și spitale pentru a stabili o recomandare specifică de management au îmbunătățit dramatic rezultatul clinic.,31 prin urmare, studiul nostru arată necesitatea de a educa furnizorii de servicii medicale într-o gamă largă de domenii medicale, inclusiv medicii departamentului de urgență, asistenții medicali, interniștii și medicii de practică familială, care ar putea fi primii care evaluează astfel de pacienți pentru a avea un efect major asupra morții timpurii și a ratei de vindecare a APL., Mai important, există o nevoie clară de a oferi cunoștințele necesare pentru a recunoaște APL ca o urgență medicală care necesită specifice și acțiuni simultane, inclusiv o solicitare de inițiere a ATRA, agresiv de susținere pentru a contracara coagulopatie, și transferul de experiență centre medicale atunci când boala este în primul suspectat.pentru a implementa instituția imediată a terapiei adecvate în APL, furnizorii de servicii medicale trebuie să mențină o vigilență ridicată pentru diagnosticul potențial., În majoritatea cazurilor, diagnosticul de APL este sugerat de morfologia caracteristică a populației de celule leucemice32 și de prezentarea clinică cu sindrom hemoragic și coagulopatie severă., Pacienții la risc ridicat de a dezvolta fatal complicații hemoragice au fost asociate cu următorii factori: sângerare activă, hypofibrinogenemia (< 100 mg/dL), creșterea produși de degradare ai fibrinei sau D-dimeri combinate cu prelungirea timpului de protrombină sau timpul de tromboplastină parțial activată, precum și creșterea de celule albe din sânge și explozii periferice contează, niveluri anormale ale creatininei, sau săraci status de performanță.,Deoarece se știe că ATRA îmbunătățește rapid semnele biochimice ale coagulopatiei APL, tratamentul cu ATRA trebuie inițiat fără a aștepta confirmarea genetică a diagnosticului, deoarece este puțin probabil ca ATRA să aibă vreun efect dăunător în cazul în care evaluarea genetică nu confirmă diagnosticul de APL.deși confirmarea genetică a fuziunii LMP/RARA a leziunii specifice este necesară pentru stabilirea diagnosticului definitiv de APL, este posibil ca rezultatele testelor FISH și RT-PCR să nu fie disponibile imediat în spitalele comunitare și să necesite un timp de răspuns de 1-2 zile., Îmbunătățiri în imunocolorarea cu anti-PML mAb 33 pe uscat frotiuri din BM sau chiar periferic probele de sânge au fost prezentate pentru a stabili un diagnostic rapid în < 4 ore, cu mare sensibilitate și specificitate.34 acest test poate fi deosebit de valoros în centrele mai mici care nu au acces imediat la un laborator de diagnosticare moleculară., Cu toate acestea, aceste teste nu trebuie să întârzie inițierea ATRA dacă APL este suspectat, și pacienții ar trebui să fie imediat a început pe ATRA sau transferate la mai experimentate centre dotate cu ATRA și resurse pentru a oferi agresiv suport cu produse de sânge.

Deși studiul nostru a arătat nici o diferență semnificativă în moarte timpurie rata între pacienții tratați în zonele urbane și rurale județe, o rată mai mare de sângerare severă și moartea timpurie a fost raportată la pacienții tratați la nonspecialized sau fără experiență instituții.,18,25 această discrepanță poate fi din cauza analizei statistice limitate la pacienții tratați în județele rurale din studiul nostru din cauza dimensiunii mici a eșantionului sau pentru că centrele de tratament pot să nu fie la fel de critice ca experiența și expertiza tratării furnizorilor de servicii medicale. Deoarece APL este un subtip rar de LMA asociat cu o coagulopatie complexă la prezentare și tratat diferit față de alte subtipuri LMA, accesul imediat și eficient la centrele medicale cu experiență este esențial pentru a atinge rata ridicată de vindecare care a fost frecvent raportată în studiile clinice mari.,

studiul raportat aici a arătat, de asemenea, câteva constatări notabile despre ratele de supraviețuire și incidență pe termen lung. În primul rând, supraviețuirea sa îmbunătățit din perioada calendaristică 1992-1995 până în 1996-2001, dar nu a existat nicio îmbunătățire suplimentară din 2001. Îmbunătățirea inițială a supraviețuirii reflectă probabil introducerea ATRA ca standard de îngrijire în timpul inducției la mijlocul anilor 1990 și efectul chimioterapiei de consolidare pe bază de antraciclină ca abordare standard de tratament după remisie., În al doilea rând, ratele de supraviețuire pe termen lung par mai mici decât cele raportate în studiile clinice,35,36 în special la pacienții cu vârsta ≥ 55 ani. De fapt, > 50% dintre acești pacienți nu sunt vindecați de boala lor, determinată în principal de mortalitatea semnificativ mai mare în primele 2 luni de la diagnostic. Rezultatul clinic slab la acești pacienți cu ceea ce a fost considerat în mod tradițional ca o boală extrem de curabilă este sobru și, din nou, subliniază importanța reducerii decesului precoce pentru a îmbunătăți rata de vindecare în APL., Mai mult,deoarece doar o minoritate de pacienți în vârstă sunt referiți la centre de îngrijire terțiară și intră în studii clinice,37, 38 este și mai important să fim conștienți de riscul crescut de complicații legate de boală și tratament la acești pacienți.11,39 în al treilea rând, rata anuală de incidență ajustată în funcție de vârstă a APL pare să fi crescut ușor în timp, deși rata a variat foarte mult de la an la an., Cea mai semnificativă creștere a avut loc între 1992-1993 și 1995-1996, reflectând probabil o conștientizare sporită a diagnosticului atunci când ATRA a devenit accesibilă publicului după aprobarea FDA și creșterea disponibilității și utilizării testelor citogenetice și moleculare pentru confirmarea diagnosticului. Cu toate acestea, dacă creșterea ratei de incidență se datorează parțial raportării crescute a bolii, este și mai frapant faptul că rata mortalității timpurii rămâne ridicată, în ciuda conștientizării crescute a bolii și a testelor de diagnostic îmbunătățite.,

punctele forte ale studiului nostru includ un număr mare de pacienți disponibili într-un cadru bazat pe populație, furnizând date reale privind decesele timpurii și supraviețuirea pe termen lung la pacienții neselectați cu APL, care au fost foarte reprezentativi pentru populația generală de pacienți tratați în Statele Unite. Studiul nostru are, de asemenea, mai multe limitări. Deși am încercat să oferim o imagine sistematică a tendințelor temporale în rata decesului timpuriu, punctele de timp specifice și cauzele deceselor în prima lună de diagnostic nu sunt surprinse în setul de date SEER., Cu toate acestea, un studiu recent realizat de grupul de cooperare Programa Español de Tratamientos ro Hematología (PETHEMA) a raportat că, deși cele mai multe decese timpurii au avut loc în prima săptămână de tratament, 44% din hemoragic decese la fel de bine ca cele mai multe decese premature din cauza infecției și APL sindromul de diferențiere a avut loc în următoarele 3 săptămâni.,Deoarece setul de date SEER nu include informații despre istoricul tratamentului și caracteristicile bolii, analiza ulterioară a ratei mortalității timpurii și a supraviețuirii pe termen lung de către diferite grupuri de risc, anomalii cromozomiale suplimentare și mutații moleculare nu au putut fi efectuate în studiul nostru. În cele din urmă, setul de date SEER poate să nu fi capturat pacienți care au fost tratați cu un diagnostic prezumtiv de „AML care nu este specificat altfel” și ulterior au murit de hemoragie fără a fi recunoscuți ca având APL., Prin urmare, rata mortalității timpurii poate fi chiar mai mare decât cea raportată în analiza noastră.în concluzie, studiul nostru arată că rata mortalității timpurii rămâne ridicată în APL, în ciuda ATRA. APL trebuie să fie recunoscută de toți clinicienii ca o urgență medicală care necesită inițierea promptă a ATRA și trimiterea imediată către centre specializate și mai experimentate. Mai mult, îmbunătățirile majore în ceea ce privește rata mortalității timpurii și a vindecării APL nu vor depinde de noile medicamente, ci de educația furnizorilor de servicii medicale într-o gamă largă de domenii medicale.