Levamisol ca un Cocaină Adulterant

începând cu iulie 2009, Agenția de combatere a Drogurilor (DEA) a raportat că levamisol fost acomponent de 69% din cocaina confiscată vin în Statele Unite ale americii (9), și mai recent reportsestimate că proporția de cocaină amestecată cu levamisol poate fi mai mare decât de obicei 80% (10, 11).

produs pentru Prima dată în 1966 (12),imidazothiazole derivate levamisol (8) este un antihelmintic cu agent care acționează ca aganglion stimulent la mamifere și ca o depolarizare musculară blocker innematodes., Prin stimularea receptorilor de acetilcolină (AChR), levamisolul are ca rezultat influxul calciului și provoacă contracția musculară susținută (13). Aminorex, un metabolit Levamisol șisubstanță asemănătoare amfetaminei, a fost comercializată ca anorectic (supresor al apetitului)la mijlocul anilor 1960 în Austria, Elveția și Germania. Sa constatat ulteriorpentru a provoca vasoconstricție pulmonară și după o serie de decese datorate hipertensiunii pulmonare, medicamentul a fost ulterior retras în 1972 (1, 8, 14)., La om, levamisol a fost folosit din punct de vedere clinic ca o anthelminthicand ca un agent imunomodulator pentru condiții inflamatorii (cum ar fi pediatricnephritic sindrom și artrita reumatoidă) (15) și cancerul colorectal (nume de brand:Ergamisol) (16)., În anul 2000, a fost retrasă de pe piața din SUA din cauza efectelor secundare și este în prezent marketedonly pentru scopuri sanitar-veterinare (1, 8), althoughdetection dintre metaboliții săi—inclusiv aminorex-ul, rexamino, 4-fenil-2-imidazolidinonă (II)—în unele oficiale recente sânge și urină samplesfrom cai de curse a evidențiat potențialul de utilizare a levamisol să doperacehorses (17).inițial privit ca un contaminant curios, levamisolul în cocaină treptata început să dezvolte un profil mai înalt. În aprilie 2008, New Mexico a experimentat un grup amisterios de cazuri de agranulocitoză (9)., Investigațiile ulterioare au relevat cocaina ca fiind expunerea comună în 11 cazuri între aprilie 2008 și noiembrie 2009 (9). În același timp, inNovember 2008, oficialii din domeniul sănătății publice în British Columbia și Alberta, Canada,a raportat detectarea de o suplimentare de droguri, levamisol, de la cocaină probe andparaphernalia de consumatori de cocaină cu agranulocitoză (9)., O perioadă suplimentară de zece cazuri de agranulocytosiswere identificate în cocaină agresorii între aprilie și noiembrie 2009, în Seattle,Washington, și de 21 de New Mexico agranulocitoză cazuri, levamisol wasdetected în patru din cele cinci exemplare prelevate de la pacienți (9)., La scurt timp după aceea, o serie de șase caseswas identificate în care levamisol contaminate cu cocaină expunerea a fost asociată cu dezvoltarea de purpura, vasculita, și neutropenie; toate cele șase patientspresented cu purpură și necrotice leziuni ale pielii pe diferite părți ale corpului,cu bilaterale ureche necroză care au loc în cinci din cele șase pacienți, pielea biopsyresults dezvăluit trombi intravascular în patru pacienți, vas mic vasculitisin doi pacienți, vasculită leucocitoclastică în doi pacienți, și neutropenie trei pacienți (18).,

Pe cont propriu, cocaina poate precipita pune în pericol viața evenimente cardiace, chiar atfairly doze mici și în lipsa aparentă de fond al sistemului sistemului cardiovascular(CV) boala (2, 19); cu toate acestea, pacienții withcocaine asociate cu infarctul miocardic acut (IMA) au fost observate să fie de olderage și au un istoric medical semnificativ pentru boala coronariana (CAD) andchest durere (deși mai puțin frecvent) (20). Ca un simpatomimetic, cocaină inducesvasoconstriction, ridică tensiunea arterială, și a cronotrop pozitiv andinotropic efecte asupra inimii (15, 19, 21)., În cazul utilizării cronice, aceastaaccelerează ateroscleroza, crește agregarea plachetară și determină formarea de plachete și trombi (21). Se crede că creșterea cererii de oxigen miocardic precum și referitor la cocaină intoxicație produce ischemie, în special prin intermediul generalizedvasoconstriction arterelor coronare, contribuind astfel la creșterea riscului de infarct miocardic și,ulterior, aritmii, cum ar fi tahicardie ventriculară, ventricularfibrillation, sau torsada vârfurilor (19, 20, 22).Dezvoltarea aritmiilor este, de asemenea, asociată cu efectele cocainei asupra canalelor ionice., Canalelor de sodiu blocada de cocaină este asociat cu QRS larg complextachycardia, care este similar cu tahicardie asociate cu sodiumchannel blocarea efectelor antidepresive triciclice (Atc) (20). Potasiu channelblockade, pe de altă parte, poate duce la o lărgit QT cu absente orinsignificant prelungirea QRS, și atipice, unde T poate fi, de asemenea, observate. În cazurile severe, blocarea canalului de potasiu poate duce la tahicardie monomorfă sau polimorficăventriculară (adică torsada vârfurilor)., Arrhythmiamay, de asemenea, rezultatul de catecolamine în exces, prezentând în cazurile mai blande withpsychomotor agitație și benigne tahicardie sinusală gestionat cu supportivecare, sau, în cazuri mai grave cu reintrare tahicardie supraventriculară oratrial fibrilație (20).Alte complicații asociate CVS includ miocardita, endocardita, criza hipertensivă, cardiomiopatia și disecția sau ruptura aortică (2). Convulsiile sunt o altă complicație frecventă (19), precum și leucoencefalopatia toxică (23). Efectele toxice ale cocainei apar la concentrații de 0,25-0.,5 mg/Lin sânge, dar apar rezultate letale pot fi observate la concentrații foarte mici. Calea mecanică comună finală în moartea subită asociată cu consumul de cocaină este în mod tipic o aritmie (24).Cel mai frecvent, autopsia în moartea subită legată de cocaină nu dezvăluie anomalii cardiace grosierestructurale.

Levamisol este 100 la 300 de ori mai puternic decât cocaina în blockingnorepinephrine (NE) si dopamina (DA) recaptarii, și are o afinitate scăzută pentru theserotonin transporter (1). Medicamentul este disponibil sub formă de tabletă, soluție sau pulbere (25)., Are un timp de înjumătățire de trei până la opt oreși este supus metabolizării la primul pasaj, iar unii dintre metaboliții săi(p-hidroxilevamisol) sunt supuși conjugării și cu acidul glucuronic (25, 26). Ca atare, clearance-ul său depinde de normalfuncția hepatică și renală (26). În ciuda timpului scurt de înjumătățire plasmatică, levamisolul are un volum mare de distribuție (26).in vivo, levamisolul este metabolizat în aminorex, care estebioactiv (1)., Un studiu oflevamisole metabolismul demonstrat prezența de neschimbat levamisol andseveral metaboliți, inclusiv aminorex-ul în urină: 100 mg levamisol wereadministered pe cale orală de la un subiect uman, și din care doar 0,5% a fost de găsit pentru a beexcreted neschimbată. Cea mai mare concentrare urinară de levamisol (>1000ng/mL) a fost menționat de trei ore după administrare, concentrația rămas ridicată(>1000 ng/mL) timp de până la 20 de ore, și levamisol rămas detectabil în theurine pentru 39 de ore., Aminorex și-a atins concentrația maximă în urină cuinsapte ore de administrare a levamisolului și a putut fi detectat timp de până la 54 de ore după ingerarea levamisolului (27).s-a constatat că potența aminorex este comparabilă cu cea a cocainei, iar aminorex poate fi responsabil pentru efectele psihostimulante ale levamisolului datorită proprietăților sale asemănătoare amfetaminei (1). Levamisolul, care este foarte lipofil, traversează cu ușurință bariera hemato-encefalică (BBB) și are un timp de înjumătățire mai lung decât cocaina (1)., Ca atare, la doze mari, poate atinge concentrații mai mari în creier decât cocaina și potențează acțiunea cocainei prin furnizarea de acțiune suplimentară de eliberare a neurotransmițătorului onNET, DAT și SERT (1).Levamisol, de asemenea, prelungește durata de acțiuni de cocaină prin scăderea metabolismului bycholinesterase, care prelucrează cocaină sale metaboliți inactivi și a fost sugerat că levamisol poate schimba ganglionară receptorii nicotinici andincrease numărul de D1 receptorilor de dopamină în creier, precum și (8, 15)., Levamisolul poate crește, de asemenea, monoaminetransmisia prin inhibarea enzimelor MONOAMINO-metabolizante MAO sau COMT(12). În plus, din cauza sale de înjumătățire mai lung (după cum sa menționat anterior, aminorex-ul este detectabil la om urineup la 54 de ore după levamisol administrare), levamisol poate continua toaffect recaptării neurotransmițătorilor, furnizarea de amfetamina ca stimulent effectseven după cocaina nu mai este prezentă și efectele directe au purtat off(1). În plus față de thesepsychoactive caracteristici, plus de levamisol de cocaină increasesprofits ca diluant (7, 8, 10)., Aceste caracteristici fac din Levamisol (andaminorex) o alegere atractivă ca aditiv pentru cocaină (1).

Într-un studiu de 104 probe de „cocaina” furnizate voluntar de droguri usersparticipating într-un medicament-verificați program, 66 conținute cantități variabile oflevamisole, cu unele probe care conțin cât mai puțin de 1%, iar altele containingup la 20 de ori mai levamisol decât cocaina (1)., Ca doze mult mai mari de levamisol arerequired să afecteze inhibitori ai recaptării într-un mod similar cu cocaina, utilizatorii ofdrugs conțin o mare levamisol-să-cocaină raport sunt susceptibile de a consumesignificant sume în scopul de a obține efectele dorite, de a le pune athigher riscuri de efecte secundare severe de fel de aditivi (1).Levamisol poate prezenta o serie de efecte adverse, includ greață șivărsături, dureri de cap, oboseală, febră, diaree, mialgie, amețeli, confuzie, andrash (25)., Seriouscomplications includ agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie,vasculopatia și vasculită, necroză cutanată, leucoencefalopatie, psihoză,hipertensiune pulmonară și hemoragie, glomerulonefrita, emboli, artrita,CAD, și prăbușirea (1, 8, 25, 28). Unele dintre aceste complicatii, inclusiv agranulocitoză, skinrash, necroză cutanată, vasculopatia și vasculită, andglomerulonephritis—par a fi asociate cu levamisol este tendința de toprovoke reacții de hipersensibilitate la persoanele cu anumite geneticpredispositions (12, 15). De exemplu, le Garff etal., a descris erupția leziunilor cutanate la un pacient de sex feminin după expunerea la procaină/Levamisol, prezentând ca purpură necrotică a nasului,obrajilor și extremităților (12). Astfel de reacții au fost raportate anterior, cu reapariția simptomelor după expunere (12). Recenzii onimmunologic asociații notă pozitivă anti-neutrofile citoplasmatice anticorpi(ANCA), inclusiv p-ANCA (frecvent asociat cu astfel de condiții asmicroscopic polyangitis), și, mai puțin frecvent, c-ANCA (anti-PR3, frequentlyassociated cu granulomatoza Wegener), precum și de tip III crioglobulinemie(12)., În ceea ce privește P-ANCA,antigenele vizate de răspunsul imun includ elastaza neutrofilă umană(HNE), mieloperoxidaza (MPO), Lactoferina și catepsina G (12, 28).

Mai mult de jumătate din cei care dezvolta agranulocitoză ANCA, și o recentcase-controlul studiu a demonstrat o asociere semnificativă între cocaineassociated agranulocitoză și HLA-B27 (frecvent asociat cu theseronegative spondiloartropatii, inclusiv spondilita anchilozantă andreactive artrita) (16,29)., Anti-HNE a fost observată în multe cazuri, deși nu a fost încă determinat dacă este diagnostic pentru agranulocitoza indusă de levamisol și vasculita cutanată (12). Vasculita asociată cu levamisol pare să fie legată de circulația și depunerea complexelor imunitare (16).efectul secundar al hipertensiunii pulmonare observat uneori în asociere cu expunerea la levamisol este în concordanță cu efectul aminorex asupra SERT și se datorează dereglării transportorilor periferici de serotonină și efluxului de serotonină (1).