Septra

precauciones

desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos

prescribir SEPTRA en ausencia de una infección bacteriana probada o fuertemente sospechada o una indicación profiláctica es poco probable que proporcione beneficio al paciente y aumenta el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.

deficiencia de folato

SEPTRA debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal o hepática, a aquellos con posible deficiencia de folato (P.,, ancianos, alcohólicos crónicos, pacientes que reciben terapia anticonvulsiva, pacientes con síndrome de malabsorción y pacientes en estados de desnutrición),y a aquellos con alergia severa o asma bronquial.

hemólisis

en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, puede ocurrir hemólisis. Esta reacción suele estar relacionada con la dosis (ver farmacología clínica y Posología y administración).

hipoglucemia

se han reportado casos de hipoglucemia en pacientes no diabéticos tratados con sulfametoxazol/trimetoprim, que generalmente ocurren después de unos pocos días de terapia., Los pacientes con disfunción renal, enfermedad hepática, desnutrición o aquellos que reciben dosis altas de SEPTRA están particularmente en riesgo.

metabolismo de la fenilalanina

se ha observado que el trimetoprim perjudica el metabolismo de la fenilalanina, pero esto no es significativo en pacientes con fenilcetonúrica que reciben una restricción dietética adecuada.

porfiria e hipotiroidismo

al igual que con todos los medicamentos que contienen sulfonamidas, se recomienda precaución en pacientes con porfiria o disfunción tiroidea.,

uso en el tratamiento y profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jirovecii en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)

Los pacientes con SIDA pueden no tolerar o responder a SEPTRA de la misma manera que los pacientes sin SIDA. Se ha notificado que la incidencia de efectos adversos, en particular rash, fiebre, leucopenia y valores elevados de aminotransferasas (transaminasas) en pacientes con SIDA que están siendo tratados con SEPTRA para la neumonía por P. jirovecii, aumenta considerablemente en comparación con la incidencia normalmente asociada con el uso de SEPTRA en pacientes sin SIDA., Los efectos adversos son generalmente menos graves en pacientes que reciben SEPTRA para profilaxis. Los antecedentes de intolerancia leve a SEPTRA en pacientes con SIDA no parecen predecir la intolerancia a la profilaxis secundaria posterior. Sin embargo, si un paciente desarrolla erupción cutánea, fiebre, leucopenia o cualquier otro signo de reacción adversa, se debe reevaluar el tratamiento o re-desafío con SEPTRA (ver advertencias).

se debe evitar la administración concomitante de SEPTRA y leucovorina con neumonía por P. jirovecii (ver advertencias).,

anomalías electrolíticas

hiperpotasemia

dosis altas de trimetoprim, como se usa en pacientes con neumonía por P. jirovecii, induce un aumento progresivo pero reversible de las concentraciones séricas de potasio en un número sustancial de pacientes. Incluso el tratamiento con las dosis recomendadas puede causar hiperpotasemia cuando se administra trimetoprim a pacientes con trastornos subyacentes del metabolismo del potasio, con insuficiencia renal, o si se administran concomitantemente medicamentos que inducen hiperpotasemia. En estos pacientes se justifica la vigilancia estrecha del potasio sérico.,

hiponatremia

hiponatremia grave y sintomática puede ocurrir en pacientes que reciben sulfametoxazol / trimetoprim, particularmente para el tratamiento de la neumonía por P. jirovecii.La evaluación de la hiponatremia y la corrección apropiada son necesarias en pacientes sintomáticos para prevenir complicaciones potencialmente mortales.

cristaluria

durante el tratamiento, se debe garantizar una ingesta adecuada de líquidos y de orina para prevenir la cristaluria. Los pacientes que son «acetiladores lentos» pueden ser más propensos a reacciones idiosincrásicas a las sulfonamidas.,

pruebas de laboratorio

se deben realizar recuentos sanguíneos completos con frecuencia en pacientes que reciben SEPTRA; si se observa una reducción significativa en el recuento de cualquier elemento sanguíneo formado, se debe interrumpir el tratamiento con SEPTRA. Se deben realizar análisis de orina con un examen microscópico cuidadoso y pruebas de la función renal durante el tratamiento, especialmente en aquellos pacientes con insuficiencia renal.,

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad

CARCINOGÉNESIS

el sulfametoxazol no fue carcinogénico cuando se evaluó en un estudio tumorígeno en ratón de 26 semanas (TgÂrasH2) a dosis de hasta 400 mg/kg / día de sulfametoxazol; equivalente a 2,4 veces la exposición sistémica humana (a una dosis diaria de 800 mg de sulfametoxazol dos veces al día).

MUTAGÉNESIS

no se han realizado pruebas bacterianas de mutación inversa In vitro de acuerdo con el protocolo estándar con sulfametoxazol y trimetoprima en combinación., An in vitro chromosomal aberration test in human lymphocytes with sulfamethoxazole/trimethoprim was negative. In in vitro and in vivo tests in animal species, sulfamethoxazole/trimethoprim did not damage chromosomes. In vivo micronucleus assays were positive following oral administration of sulfamethoxazole/trimethoprim. Observations of leukocytes obtained from patients treated with sulfamethoxazole and trimethoprim revealed no chromosomal abnormalities.,

el sulfametoxazol solo fue positivo en un ensayo bacteriano de mutación inversa in vitro y en ensayos de micronúcleos in vitro utilizando linfocitos humanos cultivados.

trimetoprim solo fue negativo en ensayos in vitro de mutación inversa bacteriana y en ensayos in vitro de aberración cromosómica con ovario de hámster chino o células pulmonares con o sin activación S9. En ensayos in vitro de Comet, micronúcleos y daño cromosómico utilizando linfocitos humanos cultivados, trimetoprim fue positivo., En ratones tras la administración oral de trimetoprima, no se registró daño en el ADN en ensayos Comet de hígado, riñón, pulmón, bazo o médula ósea.

alteración de la fertilidad

no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo general en ratas a las que se les administraron dosis orales de hasta 70 mg/kg/día de trimetoprima más 350 mg/kg / día de sulfametoxazol, dosis aproximadamente dos veces superiores a la dosis diaria recomendada en humanos sobre una base de superficie corporal.,

embarazo

si bien no hay estudios grandes y bien controlados sobre el uso de trimetoprim y sulfametoxazol en mujeres embarazadas, Brumfitt y Pursell11, en un estudio retrospectivo,informaron el resultado de 186 embarazos durante los cuales la madre recibió placebo o trimetoprim y sulfametoxazol. La incidencia de anomalías congénitas fue del 4,5% (3 de 66) en los que recibieron placebo y del 3,3% (4 de 120) en los que recibieron trimetoprim y sulfametoxazol.No hubo anomalías en los 10 niños cuyas madres recibieron el medicamento durante el primer trimestre., En una encuesta separada, Brumfitt y Pursell tampoco encontraron anomalías congénitas en 35 niños cuyas madres habían recibido trimetoprima y sulfametoxazol orales en el momento de la concepción o poco después.

debido a que el trimetoprim y el sulfametoxazol pueden interferir con el metabolismo del ácido fólico, SEPTRA debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto (ver advertencias).,

efectos teratogénicos

datos en humanos

Si bien no hay grandes estudios prospectivos y bien controlados en mujeres embarazadas y sus bebés, algunos estudios epidemiológicos retrospectivos sugieren una asociación entre la exposición al Sulfametoxazol / trimetoprima del primer trimestre con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, particularmente defectos del tubo neural, anomalías cardiovasculares, defectos del tracto urinario, hendiduras orales y pie zambo., Estos estudios, sin embargo, se vieron limitados por el pequeño número de casos expuestos y la falta de ajuste para múltiples comparaciones estadísticas y factores de confusión. Estos estudios están aún más limitados por el recuerdo, la selección y los sesgos de información, y por la limitada generalización de sus hallazgos.Por último, las medidas de los resultados variaron entre los estudios, lo que limitó las comparaciones entre estudios. Alternativamente, otros estudios epidemiológicos no detectaron asociaciones estadísticamente significativas entre la exposición al Sulfametoxazol/trimetoprima y malformaciones específicas.,

datos en animales

en ratas, dosis orales de 533 mg/kg de sulfametoxazol o 200 mg/kg de trimetoprim produjeron efectos teratológicos que se manifestaron principalmente como paladar hendido. Estas dosis son aproximadamente 5 y 6 veces La dosis diaria total humana recomendada en base a la superficie corporal. En dos estudios en ratas, no se observó teratología cuando se utilizaron 512 mg/kg de sulfametoxazol en combinación con 128 mg/kg de trimetoprima., En algunos estudios con conejos, se asoció un aumento general de la pérdida fetal (conceptos muertos y reabsorbidos) con dosis de trimetoprima 6 veces superiores a la dosis terapéutica humana basada en el área de superficie corporal.

Teratogénico Efectos

Ver sección CONTRAINDICACIONES.

uso en poblaciones específicas

madres lactantes

los niveles de trimetoprim / sulfametoxazol en la leche materna son aproximadamente del 2-5% de la dosis diaria recomendada para bebés mayores de 2 meses de edad., Se debe tener precaución cuando se administre SEPTRA a una mujer en periodo de lactancia, especialmente cuando se amamanta a bebés con ictericia, enfermos, estresados o prematuros debido al riesgo potencial de desplazamiento de bilirrubina y kernicterus.

uso pediátrico

SEPTRA está contraindicado para pacientes pediátricos menores de 2 meses de edad (ver indicaciones y uso y contraindicaciones).

uso geriátrico

los ensayos clínicos de SEPTRA no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondían de manera diferente a los sujetos más jóvenes.,

Puede haber un mayor riesgo de reacciones adversas graves en pacientes de edad avanzada, especialmente cuando existen condiciones que complican, por ejemplo, insuficiencia renal y/o hepática, posible deficiencia de ácido fólico o uso concomitante de otros medicamentos. Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada son reacciones cutáneas graves, supresión generalizada de la médula ósea (ver secciones advertencias y reacciones adversas), disminución específica de las plaquetas (con o sin púrpura) e hiperpotasemia., En aquellos pacientes que recibían simultáneamente ciertos diuréticos, principalmente tiazidas, se ha notificado un aumento de la incidencia de trombocitopenia con púrpura. Puede producirse un aumento de los niveles sanguíneos de digoxina con el tratamiento concomitante con SEPTRA, especialmente en pacientes de edad avanzada.Deben monitorizarse los niveles séricos de digoxina. Los cambios hematológicos indicativos de deficiencia de ácido fólico pueden ocurrir en pacientes de edad avanzada. Estos efectos son reversibles mediante la terapia con ácido folínico., Se deben realizar los ajustes de dosis adecuados para los pacientes con insuficiencia renal y la duración del uso debe ser lo más corta posible para minimizar el riesgo de reacciones no deseadas (ver sección posología y administración). El componente trimetoprim de SEPTRA puede causar hiperpotasemia cuando se administra a pacientes con trastornos subyacentes del metabolismo del potasio, con insuficiencia renal, o cuando se administra concomitantemente con medicamentos conocidos por inducir hiperpotasemia, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.5 en estos pacientes se justifica una vigilancia estrecha del potasio sérico., Se recomienda interrumpir el tratamiento con SEPTRA para ayudar a reducir los niveles séricos de potasio. Los comprimidos de SEPTRA contienen 1,8 mg (0,08 mEq) de sodio por comprimido. Los comprimidos de SEPTRA DS contienen 3,6 mg (0,16 mEq) de sodio por comprimido.

los parámetros farmacocinéticos del sulfametoxazol fueron similares en sujetos geriátricos y adultos más jóvenes. La concentración sérica máxima media de trimetoprim fue mayor y el aclaramiento renal medio de trimpetoprim fue menor en sujetos geriátricos en comparación con sujetos más jóvenes3 (ver farmacología clínica: farmacocinética Geriátrica).

3. Varoqaux O, et al., Farmacocinética de la combinación trimetoprim-sulfametoxazol en ancianos. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

4. Safrin S, Lee Bl, Sande MA. El ácido folínico adjunto con trimetoprim-sulfametoxazol para la neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes con SIDA se asocia con un mayor riesgo de fracaso terapéutico y muerte. J Infectar Dis. 1994 Oct; 170 (4): 912-7.

5. Marinella MA. Trimetoprim  € » induced hyperkalemia: An analysis of reported cases. Gerontology 45: 209-212, 1999.

7. Moh R, et al., Cambios hematológicos en adultos que reciben un régimen TARGA que contiene zidovudina en combinación con cotrimoxazoleína en Côte D’Ivoire. AntivirTher. 2005;10(5):615-24.

8. Al-Khatib SM, LaPointe N, Kramer JM, Califf RM. Lo que los médicos deben saber sobre el intervalo QT. JAMA. 2003;289(16):2120-2127.

9. Boyer EW, Stork C, Wang RY. Review: the Pharmacology and Toxicology of Dofetilide. Int J Med Toxicol. 2001;4(2):16.