resumen

el síndrome de von Willebrand adquirido (AvWS) es un trastorno hemorrágico raro con hallazgos de laboratorio similares a los de la enfermedad de von Willebrand hereditaria. Sin embargo, a diferencia de la enfermedad hereditaria, AvWS ocurre en personas sin antecedentes personales y familiares de sangrado y a menudo se asocia con una variedad de enfermedades subyacentes, con mayor frecuencia linfoproliferativa, mieloproliferativa y trastornos cardiovasculares., Después de la presentación de un caso típico, en esta revisión narrativa discutimos los datos más recientes sobre los aspectos fisiopatológicos, clínicos, de laboratorio y terapéuticos de este síndrome hemorrágico adquirido. Elegimos enfocarnos particularmente en aquellos aspectos de mayor interés para el hematólogo.

Introducción

El síndrome de von Willebrand adquirido (AvWS) es un trastorno hemorrágico poco frecuente, pero probablemente subestimado, caracterizado por hallazgos de laboratorio y presentaciones clínicas similares a las de la enfermedad de von Willebrand hereditaria (EVW).,81 A diferencia de la EVW, un trastorno hemorrágico debido a defectos genéticos cuantitativos o cualitativos del factor de von Willebrand (fvw) 109,El AVW suele ocurrir con más frecuencia en adultos sin antecedentes personales o familiares de diátesis hemorrágica. Aunque fue reconocido por primera vez hace más de 50 años (fue descrito en 1968 en un paciente con lupus eritematoso sistémico), AvWS ha ganado un renovado interés en los últimos años debido a su asociación con trastornos cardiovasculares relativamente frecuentes, incluyendo defectos cardíacos congénitos, estenosis aórtica y el uso de dispositivos de asistencia ventricular izquierda.,1511 además de estas, muchas otras enfermedades subyacentes están asociadas con AvWS, que van desde cánceres sólidos y hematológicos hasta enfermedades autoinmunes.1816 varios mecanismos están implicados en la fisiopatología de los AVW, la mayoría de ellos conduce a una mayor degradación o aclaramiento del fvw circulante. Este artículo revisa el conocimiento actual sobre los mecanismos, aspectos diagnósticos, clínicos y terapéuticos de las AVW, centrándose particularmente en aquellos casos asociados a trastornos hematológicos., Las AVW asociadas a enfermedades cardiovasculares no se discuten aquí porque requieren estrategias particulares de diagnóstico y tratamientos que fueron ampliamente y recientemente analizadas.20191511 Una breve descripción de un caso individual proporciona un ejemplo que nos permite introducir las principales características y el manejo del síndrome.

caso clínico

Un varón de 70 años se presentó en la sala de urgencias del hospital principal de la ciudad de Mantua en el noreste de Italia con sangrado gingival espontáneo., Aparte de fatiga leve y dolor de cabeza, el paciente se sentía bien, sin moretones u otros síntomas hemorrágicos. Su historial médico era positivo para hipertensión bajo control satisfactorio de drogas pero negativo para una diátesis sangrante, y había sido sometido a una herniotomía inguinal 20 años antes sin complicaciones hemorrágicas. En el examen físico se observó palidez cutánea y conjuntival leve, exudación de sangre de las encías y linfadenomegalia en estaciones superficiales (diámetro máximo, 2 cm)., Los análisis de sangre revelaron anemia normocítica (hemoglobina 9 g / dL), con recuentos normales de glóbulos blancos y plaquetas. Con un tiempo de protrombina normal, el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) se prolongó ligeramente (relación, 1,29; rango normal, 0,82-1,18), pero su corrección completa con una prueba de mezcla plasmática normal excluyó un inhibidor de la coagulación. El cribado para anticocoagulante lúpico también fue negativo. La actividad coagulante del Factor VIII (FVIII:C) fue del 40% (rango normal, 50-150%), el antígeno del factor von Willebrand (fvw:Ag) fue del 18% (rango normal., 50-120%), la actividad del cofactor de ristocetina (fvw:RCo) fue del 29% (rango normal, 50-150%), y la actividad de unión al colágeno (fvw:CB) fue del 37% (rango normal, 50-150%). Tras la observación de proteínas séricas ligeramente elevadas (8,8 g/dL; rango normal, 6,5-8,0 g/dL), la electroforesis mostró concentraciones aumentadas en las regiones beta (β) (2,58 g/dL; rango normal, 0,6-0,9 g/dL) y gamma (γ) (2,36; rango normal, 0,8-1,4 g/dL), con un doble pico a una concentración de 1,67 g / dL (Figura 1). La inmunofijación confirmó un componente monoclonal doble, IgM kappa (κ)., Los ensayos de inmunoglobulina mostraron niveles séricos de IgG de 5,39 g/L (rango normal, 7-16 g/L), IgA 0,11 g/L (rango normal, 0,7-4 g/L), pero IgM muy alta a 63,7 g/L (rango normal, 0,4-2,3 g / L). La biopsia de médula ósea detectó un aumento de la celularidad (90%) que representó al menos el 40% de los agregados celulares intersticiales de células linfoides, linfoplasmacitoides y plasmáticas, que en el análisis inmunohistoquímico fueron positivos para cadenas ligeras CD20, IgM y κ, pero negativos para cadenas ligeras CD5, CD23, ciclina D1 y lambda (λ). Los linajes megacariocíticos y mieloeritroides estaban representados pero deprimidos., Una ecografía abdominal no mostró hepatoesplenomegalia ni linfadenopatía. Sobre la base de estos hallazgos se realizó un diagnóstico de AvWS asociado a macroglobulinemia de Waldenstrom. El paciente se sometió a una prueba con desmopresina (DDAVP) administrada por vía subcutánea a una dosis de 0,3 µg/kg en un intento de aumentar los niveles plasmáticos de fvw y FVIII, pero no se observó ningún aumento a las 1, 2 y 4 horas después de la inyección. Debido a los niveles séricos muy altos del componente monoclonal IgM, el paciente se sometió a cuatro procedimientos apheréticos plasmáticos (cada uno con la eliminación de 1.,5 volumen plasmático), lo que resulta en una reducción significativa del componente monoclonal y normalización de los parámetros fvw/FVIII (fvw:Ag 86%, fvw:RCo 77%, fvw:CB 69% y FVIII:C 84%). El paciente fue tratado con seis ciclos mensuales de bendamustina-rituximab, con buena respuesta parcial (IgM 6 g / L, valores normales de hemoglobina y hemostasia, desaparición completa de los ganglios linfáticos agrandados). Esta respuesta positiva se mantuvo a los 3 años de seguimiento, y una biopsia de médula ósea reciente mostró una hematopoyesis de trilinaje normal con menos de 10% de células linfoplasmacitoides.,

la Figura 1.Ejemplo de caso clínico de síndrome de von Willebrand adquirido. Electroforesis de proteínas séricas del paciente. Las flechas indican un doble pico dentro de las regiones beta (β) y gamma (γ), respectivamente.

Fisiopatología, presentación clínica, diagnóstico

Fisiopatología

en el pasado, la AvWS se consideraba una enfermedad hemorrágica muy rara., El descubrimiento más reciente de su asociación con trastornos cardiovasculares relativamente frecuentes sugiere que su prevalencia es mayor de lo que se pensaba anteriormente.2019 a diferencia de la hemofilia adquirida (otro trastorno hemorrágico adquirido poco frecuente causado por autoanticuerpos que neutralizan la actividad coagulante del FVIII) 2321,la fisiopatología compleja de las AVW involucra varios y diferentes mecanismos.1816 la mayoría de los casos se deben a un aumento del aclaramiento plasmático del fvw causado por mecanismos tales como anticuerpos, adsorción celular, esfuerzo cortante o aumento de la proteólisis., A diferencia de la hemofilia adquirida, el AvWS casi siempre se presenta en asociación con un trastorno subyacente;1816 además de los trastornos cardiovasculares, los más frecuentemente asociados son los trastornos linfoproliferativos y , con menos frecuencia, otras neoplasias hematológicas malignas (neoplasias mieloproliferativas como trombocitemia esencial, policitemia vera, mielofibrosis primaria y leucemia mieloide crónica), neoplasias malignas sólidas y trastornos autoinmunes (Tabla 1).,25241816 en un registro de la Sociedad Internacional de trombosis y Hemostasia (ISTH) que recogió datos de 211 casos de AvWS, los trastornos linfoproliferativos fueron el trastorno subyacente más frecuente en el 48% de los casos, mientras que las neoplasias mieloproliferativas y los tumores sólidos representaron el 15% y el 5% de los casos.1816 Mohri et al., en un estudio prospectivo que evaluó a 206 pacientes con un rango de trastornos hematológicos, estimó que el AvWS estaba presente en aproximadamente 10% de estos pacientes.25 los diferentes trastornos subyacentes conducen a AvWS a través de diferentes mecanismos., En pacientes con hipotiroidismo, el síndrome es causado por la disminución de la síntesis de un vWF cualitativamente normal, y esto puede revertirse con la terapia con L-tiroxina.2726 en la mayoría de los otros casos, la síntesis de fvw en megacariocitos y células endoteliales y su liberación en circulación son normales, por lo que AvWS reconoce otras vías mecanicistas., En las valvulopatías cardíacas y los dispositivos de asistencia ventricular izquierda, están involucrados el sheering de multímetros de fvw de alto peso molecular (HMW) por estrés mecánico o proteólisis inducida por ADAMTS 13 (una desintegrina y metaloproteinasa con un motivo de trombospondina tipo 1, Miembro 13).En casos asociados a discrasias de células plasmáticas (GMSI y mieloma múltiple), así como en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, se han notificado autoanticuerpos circulantes dirigidos contra dominios funcionales o no funcionales del fvw.,3331 la Unión de anticuerpos al fvw conduce a la formación de complejos inmunes que son eliminados de la circulación por el sistema reticulo-endotelial. Raramente se han notificado anticuerpos que neutralizan las actividades del fvw relacionadas con plaquetas (inhibidores). Por último, en enfermedades linfoproliferativas (mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma No Hodgkin, leucemia de células pilosas) y cánceres sólidos se ha descrito un mecanismo que implica la adsorción selectiva de multimeros HMW en células tumorales que conduce a su mayor aclaramiento plasmático.,33 en la GMSI, la expresión aberrante en células plasmáticas anormales de la glicoproteína Ib (el principal receptor plaquetario del fvw) se asoció con su unión selectiva a estas células.La adsorción del fvw en las membranas celulares y el posterior aclaramiento plasmático también han estado implicados en las AVW asociadas con neoplasias mieloproliferativas.35 por ejemplo, la adsorción en plaquetas es el mecanismo en la trombocitemia esencial, con una relación inversa entre el recuento plaquetario y el defecto plasmático de los multimeros HMW.,Además, la trombocitemia esencial y otras neoplasias mieloproliferativas pueden causar el síndrome a través de un aumento de la proteólisis plasmática del fvw.

características clínicas

la diátesis hemorrágica generalmente ocurre bastante tarde en la vida en personas sin antecedentes ni antecedentes familiares de sangrado. Los síntomas principales son sangrado mucocutáneo leve a moderadamente grave (equimosis, epistaxis, menorragia, sangrado del tracto gastrointestinal), similar a la EVW hereditaria, o sangrado excesivo después de traumatismos o procedimientos quirúrgicos, especialmente cuando el FVIII:C es bajo., El sangrado Gastrointestinal generalmente se asocia con la detección de angiodisplasia. El mecanismo de esta anormalidad vascular, que también ha sido descrito en la EVW hereditaria tipo 2 y tipo 3, involucra el defecto de los multímeros de FVW HMW, que caracteriza a todos los casos de Avw10 con la única excepción de los asociados al hipotiroidismo. Según el registro ISTH, 1816 pacientes con AvWS asociados con trastornos linfoproliferativos tienen síntomas hemorrágicos más graves que aquellos con otras afecciones subyacentes, a pesar de que rara vez se han notificado muertes relacionadas con el sangrado., Como se mencionó anteriormente, los trastornos linfoproliferativos representan una proporción significativa de los casos de AvWS, que van del 30% al 48%. En algunos estudios se investigó la relación de las neoplasias mieloproliferativas con las AVW.3835 Mital et al., en dos estudios en los que participaron 312 pacientes consecutivos con trombocitemia esencial (n=170) o policitemia vera (n=142), encontraron prevalencias del 20% y el 12%, respectivamente, y recomiendan que las personas con estos trastornos y una tendencia hemorrágica deben ser examinadas para la presencia de un AvWS subyacente.3635 una alta prevalencia también fue encontrada por Rottenstreich et al.,37 en 173 pacientes con trombocitemia (n = 116) o policitemia (n=57) 37,lo que significa que el 55% de los pacientes con trombocitemia y el 49% de los pacientes con policitemia tenían un AvWS. La edad más joven, el mayor recuento plaquetario y los niveles de hemoglobina, así como la presencia de la mutación somática JAK2, predijeron independientemente el síndrome en pacientes con trombocitemia pero no en policitemia, siendo el único predictor un mayor recuento plaquetario.37 Además, Mital et al.,, 38 en una investigación de 21 pacientes con mastocitosis sistémica, se encontró una alta tasa de AvWS acompañada de síntomas leves a moderados de sangrado mucocutáneo (equimosis, menorragia, epistaxis).

diagnóstico

En ausencia de antecedentes familiares de sangrado, el diagnóstico de AvWS generalmente se basa en las pruebas de laboratorio utilizadas para diagnosticar la EVW hereditaria.4039 un defecto en la hemostasia primaria se demuestra por un tiempo prolongado de sangrado de la piel o un tiempo prolongado de cierre con PFA-100.,40 las muestras plasmáticas suelen mostrar una disminución normal o leve del fvw: Ag, en contraste con una disminución más marcada del fvw:RCo y del fvw:CB.40 los últimos ensayos cualitativos de actividad plaquetaria del fvw son frecuentemente más bajos que el ensayo cuantitativo fvw: Ag, dando como resultado relaciones fvw:RCo/fvw:Ag que a menudo están por debajo de 0,7, similares a la EVW tipo 2a.40 cuando el FVIII: C es bajo, también se observa un TTPA prolongado. la electroforesis con varios multímetros VWF está garantizada para demostrar el defecto de los multímetros HMW que ayudan a distinguir los AVW del tipo 1 vWD.,109 La medición del propéptido del fvw plasmático, que refleja el grado de biosíntesis del fvw, no se recomienda actualmente para distinguir la EVW heredada del AvWS4241 porque este último se caracteriza a menudo por un aclaramiento acelerado del fvw de la circulación, pero la síntesis normal, por lo que los niveles de propéptido son normales. A diferencia de la hemofilia adquirida, los autoanticuerpos que inhiben la actividad del fvw relacionada con las plaquetas desempeñan un papel mecanicista en una minoría de casos de AvWS.,4443 sin embargo, debido a que la presencia de anticuerpos neutralizantes parece estar asociada con una tendencia hemorrágica más severa, se debe realizar un cribado de anticuerpos en todos los casos de AvWS. El método más común utilizado para buscar una actividad inhibitoria contra el fvw se basa en estudios de mezcla (plasma del paciente mezclado con plasma normal e incubado a 37°C), seguido de la medición tanto del fvw residual:RCo como del fvw:CB.,4440 sin embargo, rara vez se demuestra un inhibidor y los anticuerpos que se unen al fvw y aceleran su aclaramiento plasmático sin neutralizar la actividad del fvw no se pueden detectar con este método. Los ensayos de inmunoabsorción enzimática (Elisa) son una opción que, sin embargo, aún no se ha estandarizado adecuadamente.45 En general, el diagnóstico de AvWS es difícil, y un análisis correcto debe considerar toda la información de la evaluación clínica y de la historia clínica, así como los resultados de laboratorio., En particular, el diagnóstico diferencial con formas más leves de EVW hereditaria es importante dada la diferencia en el enfoque terapéutico (ver más adelante).

la Tabla 1.Condiciones asociadas con el síndrome de von Willebrand adquirido.

tratamiento

hay tres objetivos principales de tratamiento para los pacientes con AvWS: el control del sangrado agudo, su prevención en situaciones de alto riesgo, y el logro de una remisión estable o cura del síndrome.4746 eliminación del trastorno subyacente (i. e., por medio de cirugía, quimioterapia, radioterapia y / o inmunosupresores), que no está dentro del alcance de esta revisión, es el único enfoque potencialmente curativo. Sin embargo, el tratamiento de la condición asociada puede no ser factible, y una remisión parcial no siempre mejora los síntomas de sangrado.

en lo que respecta a las terapias hemostáticas, se han utilizado una gama de diferentes medicamentos: desmopresina (DDAVP), concentrados de fvw/FVIII, agentes antifibrinolíticos, inmunoglobulinas intravenosas de alta dosis (HDIVIg), plasmaféresis y factor VII activado recombinante (rFVIIa).,

el análogo sintético de DDAVP, administrado por vía intravenosa o subcutánea a la dosis de 0,3 µg / kg, se utilizó para controlar o prevenir el sangrado en el AvWS.4948 el registro ISTH reportó una tasa de éxito global con DDAVP de aproximadamente 30%, aunque esto varió según el trastorno subyacente: menor en trastornos cardiovasculares (10%) y neoplasias mieloproliferativas (21%), y mayor en trastornos autoinmunes (33%) y linfoproliferativos (44%).,1816 en un ensayo prospectivo realizado en diez pacientes con GMSI, los niveles plasmáticos de fvw aumentaron en todos los pacientes después de DDAVP, pero el aumento fue de corta duración.También se ha observado una semivida plasmática corta del fvw después de la administración de DDAVP en el contexto de otros trastornos linfoproliferativos y se cree que está relacionada con la presencia de anticuerpos anti-fvw. También se observó un efecto transitorio de DDAVP en pacientes con neoplasias mieloproliferativas, debido principalmente a la adsorción o a la escisión proteolítica del fvw liberado., Se recomienda monitorizar estrechamente los niveles plasmáticos de FVIII:C y fvw:RCo/fvw:CB después de DDAVP para mantenerlos en niveles suficientes para prevenir o tratar hemorragias.

en lo que respecta a la terapia de reemplazo, se han utilizado varios concentrados derivados del plasma que contienen fvw en AvWS.1816 en el registro ISTH, los concentrados de fvw/FVIII mostraron una respuesta favorable en aproximadamente el 40% de los casos18, con dosis que oscilaban entre 30-100 FVW: unidades RCo/kg., La semivida del fvw infundido es más corta que en la EVW hereditaria, por lo que se requieren dosis más altas de concentrado de fvw/FVIII para garantizar niveles plasmáticos hemostáticos adecuados.1816 el FVIII:C plasmático y el fvw:RCo deben monitorizarse cuando se administra DDAVP, especialmente en pacientes sometidos a procedimientos invasivos o quirúrgicos.

Los agentes antifibrinolíticos más utilizados en AvWS son los análogos de la lisina ácido ε-aminocaproico, administrado a una dosis de 50-60 mg/kg cada 4-6 horas, y ácido tranexámico, a una dosis de 20-25 mg / kg cada 8-12 horas.,50 estos fármacos se pueden administrar por vía oral, intravenosa o tópica, y actúan inhibiendo la activación del plasminógeno. Los antifibrinolíticos se usan principalmente como adyuvantes junto con concentrados de DDAVP o fvw/FVIII para cirugía y sangrado, particularmente en sitios con alta actividad fibrinolítica (es decir, tracto gastrointestinal y oral); sin embargo, estos medicamentos pueden usarse solos para episodios hemorrágicos menores.

el registro ISTH reportó una tasa de éxito del 33% en los casos clínicos que recibieron HDIVIg en AvWS, especialmente para trastornos linfoproliferativos (37%), tumores sólidos (100%) y enfermedades inmunológicas (50%).,1816 HDIVIg es especialmente útil en casos asociados con GMSI.En un ensayo prospectivo en el que participaron diez pacientes con AvWS y GMSI, el HDIVIg fue más eficaz que los concentrados de DDAVP y FVW/FVIII porque hubo un aumento más sostenido de la actividad del FVIII/FVW y un acortamiento del tiempo de hemorragia durante al menos 15-20 días en todos los casos de IgG-GMSI.44 por el contrario, no se observó respuesta en pacientes con GMSI de clase IgM (IGM-GMSI).Además, las perfusiones profilácticas de HDIVIg cada 21 días detuvieron la hemorragia gastrointestinal recurrente en pacientes con IGG-MGUS., Los mecanismos de acción de HDIVIg pueden implicar un efecto antiidiotipo, bloqueo de los receptores Fc reticulo-endoteliales, o captura de los complejos inmunes circulantes por las inmunoglobulinas.Las dosis recomendadas de HDIVIg son 1 g/kg durante dos días o 0,4 g / kg durante cinco días.El aumento de los niveles de fvw y FVIII:C se produce generalmente en 24-48 horas y puede durar hasta 3-4 semanas; por lo tanto, son necesarios ciclos adicionales de HDIVIg cada 21 días para mantener una respuesta clínica., En general, el HDIVIg representa una herramienta terapéutica importante para el manejo de AvWS, especialmente para los casos asociados a gammopatías monoclonales IgG, trastornos linfoproliferativos y paraproteínas IgG asociadas al mieloma múltiple.Debido al retraso en el aumento post-infusión de los niveles de fvw y FVIII:C, HDIVIg no es eficaz en el manejo del sangrado agudo; en estos casos, el medicamento debe administrarse junto con agentes de acción más corta como DDAVP y concentrados de fvw/FVIII.,5451 el objetivo principal de la plasmaféresis es eliminar temporalmente autoanticuerpos y paraproteínas de la circulación. Este procedimiento es particularmente efectivo en IgM-MGUS, que generalmente responde mal a otros tratamientos. Por último, rFVIIa, administrada normalmente a una dosis de 90 µg/kg para una mediana de tres dosis, se ha utilizado con éxito cuando la hemorragia asociada a AvWS no responde a los concentrados de DDAVP y fvw/FVIII.5955

La Tabla 2 resume las múltiples estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento o prevención del sangrado en AvWS., Los concentrados de DDAVP y fvw/FVIII típicamente dan una mejoría rápida pero de corta duración en los niveles de fvw y FVIII. Las dosis altas de Concentrados de fvw/FVIII generalmente producen tasas de respuesta más altas, particularmente en casos relacionados con trastornos linfoproliferativos, que representan la afección más difícil de tratar, y en el contexto de las neoplasias mieloproliferativas. En estos casos, se debe tener en cuenta el corto tiempo de residencia plasmática del fvw cuando se planifiquen dosis e intervalos de administración de Concentrados de DDAVP y FVW/FVIII., Los pacientes con autoanticuerpos IgG o paraproteínas suelen responder a HDIVIg con efectos más duraderos. Además, los antifibrinolíticos pueden ser útiles como terapia adyuvante, particularmente para el manejo de hemorragias mucocutáneas.

la Tabla 2.Terapias hemostáticas en el síndrome de von Willebrand adquirido asociado con diferentes enfermedades subyacentes.,

conclusiones

El síndrome de von Willebrand adquirido es un trastorno hemorrágico altamente heterogéneo, generalmente caracterizado por síntomas hemorrágicos leves a moderados que a veces pueden ser graves, especialmente cuando la enfermedad se manifiesta después de la cirugía. Aunque el AvWS es raro, nuestra percepción es que su verdadera incidencia está subestimada debido a la complejidad diagnóstica. Cuando los hallazgos de laboratorio sugieran EVW en un paciente con antecedentes personales y familiares negativos de diátesis hemorrágica, se deben explorar las posibles afecciones asociadas al AvWS., Recomendamos el cribado para AvWS en aquellos pacientes con condiciones potencialmente asociadas con este síndrome, particularmente trastornos onco-hematológicos, en el momento de la aparición de sangrado anormal o inexplicable y antes de someterse a procedimientos invasivos o quirúrgicos.

la evaluación diagnóstica de los pacientes con sospecha de AvWS es desafiante. Esto se debe principalmente a la superposición de las características clínicas y de laboratorio con las de la EVW heredada. El diagnóstico requiere la estrecha integración de hematólogos con expertos de laboratorio., Del mismo modo, se necesita una estrecha interacción entre los médicos de diferentes especialidades (es decir, Hematología, Oncología, Reumatología, cardiología) para manejar adecuadamente a los pacientes con AvWS. Además del control o prevención del sangrado, que a menudo requiere la combinación de múltiples medicamentos hemostáticos, el pilar del tratamiento es la eliminación de las afecciones subyacentes. Cuando sea posible, esta es la única manera de curar las AVW.,

notas al pie

  • consulte la versión en línea para obtener la información más actualizada sobre este artículo, suplementos en línea e información sobre autoría & divulgaciones: www.haematologica.org/content/105/8/2032
  • recibido el 14 de abril de 2020.
  • aceptado el 27 de mayo de 2020.