tipos, grupos, subtipos y formas recombinantes del VIH: errores en la replicación, presión de selección y Cuasiespecies

resumen

el VIH-1 es un virus del chimpancé que se transmitió a los humanos por varios eventos zoonóticos que resultaron en infección con los grupos M-P del VIH–1, y en eventos de transmisión paralela de virus del mono mangabey hollín que llevaron a infecciones con los grupos A-H del VIH–2., Ambos virus han circulado en la población humana durante aproximadamente 80 años. En el paciente infectado, el VIH muta, y por la eliminación de algunos de los virus por la acción del sistema inmunológico se forman cuasiespecies individuales. Junto con la selección de los virus más aptos, la mutación y recombinación después de la sobreinfección con el VIH de diferentes grupos o subtipos han dado lugar a la diversidad de sus patrones de Distribución geográfica. A pesar de la alta variabilidad observada, algunas partes esenciales del genoma del VIH están altamente conservadas., La diversidad Viral se ve facilitada aún más en algunas partes del genoma del VIH por la presión de selección de medicamentos y también puede verse reforzada por diferentes factores genéticos, incluido el HLA en pacientes de diferentes regiones del mundo. Los factores genéticos virales y humanos influyen en la patogénesis. Los factores genéticos humanos asociados con un mejor resultado clínico son proteínas como APOBEC, langerin, tetherin y chemokine receptor 5 (CCR5) y HLA B27, B57, DRB1*1303, KIR y PARD3B.

© 2012 S., Karger AG, Basel

origen de los tipos y grupos del VIH y su epidemiología

VIH-1

el VIH se subdivide en dos tipos, VIH-1 y VIH-2. El VIH-1 fue transmitido al hombre por al menos 4 transmisiones zoonóticas, grupos M–P, del correspondiente virus del chimpancé. Esta transmisión ocurrió alrededor de 1930 (±20 años), estimada a partir de los datos filogenéticos biológicos moleculares disponibles . El virus del chimpancé SIVcpz podría remontarse a muchos miles de años atrás., Es un virus recombinante acumulado en su parte gag y pol a partir del virus de la inmunodeficiencia simia (SIV) de monos mangabey de caparazón rojo (Cercocebus torquatus) y en su parte env de sivgsn o SIVmon del mono mancha mayor (Cercopithecus nicticans) o mono mona (Cercopithecus mona), respectivamente. Los chimpancés infectados por SIV en regiones de África central han evolucionado a diferentes subespecies (Pan troglodytes troglodytes y p. troglodytes schweinfurthii). Después de la separación de grupos de chimpancés por grandes ríos, sus virus sivcpz divergieron y solo los SIVs de P., troglodytes troglodytes chimpancés parecen ser antepasados de los diversos HIVs. La presencia de un retrovirus similar al VIH en alrededor del 5% de estos animales indica una coevolución del huésped y el virus durante un largo período de tiempo . En la mayoría de los chimpancés SIVcpz es apatogénico . SIVcpz no fue encontrado hasta ahora en las subespecies de chimpancés P. troglodytes vellerosus y p. troglodytes verus.

como resultado de su propagación y evolución en el hombre, el grupo m del VIH-1 se ha subdividido en subtipos A–K, donde faltan los subtipos E E I ya que son formas recombinantes circulantes (IRC) ., Según la relación genética, hay 2 grandes linajes en los grupos VIH, M Y N, Y O y P. las personas portadoras de los virus de los grupos N Y P son muy raras, con, actualmente en Camerún, alrededor de 20 y 3 personas infectadas, respectivamente. Las infecciones por el virus del grupo O son prevalentes en aproximadamente 0,1–1% de la población sexualmente activa en Camerún; algunos individuos infectados también se han identificado en los países vecinos de Gabón y Guinea Ecuatorial.

el grupo m del VIH-1 tiene una distribución mundial con actualmente más de 35 millones de personas infectadas., Una mayor prevalencia de todos los subtipos se encuentra en África subsahariana, del subtipo B en América del Norte y del Sur y Europa occidental, del subtipo a en Europa oriental, del subtipo C En África meridional e India y del subtipo A/E (CRF01) en Asia sudoriental . El grupo M subtipo C es el VIH-1 más prevalente en todo el mundo, pero los subtipos raros pueden ocurrir en todos los países.

herramientas de Diagnóstico, es decir,, las pruebas para la detección de anticuerpos, la medición de la carga viral y la determinación de la resistencia, se basan principalmente en el subtipo B; este aspecto debe considerarse junto con el hecho de que otros subtipos son prevalentes en ciertos países del mundo, cuando las pruebas se interpretan también en la elección de medicamentos para el tratamiento del paciente, es decir, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa para el subtipo C.

VIH-2

El origen del VIH-2 es SIVsmm, el SIV de los monos mangabey hollín (Cercocebus ATyS) en África Occidental ., Hoy el VIH-2 se divide en los grupos A-H, de los cuales A y B son los más prevalentes y quizás los únicos patógenos. La explicación más fácil para la presencia de estos grupos en humanos es que la transmisión zoonótica independiente y separada de un virus de cada grupo a los humanos y se propaga aún más entre los humanos por transmisión sexual. Los cálculos de los datos de la secuencia de ácido nucleico estimaron la fecha de introducción del VIH-2 en humanos a 1940 (±20 años), que está muy cerca de la introducción prevista del VIH-1 ., El VIH-2 es menos patógeno que el VIH-1, lo que se traduce en un período prolongado hasta que se desarrollan los signos de inmunodeficiencia y el SIDA, y una tasa de transmisión de madre a hijo de alrededor del 7‰ al 2%, en comparación con el 10-40% en los infectados por el VIH-1 . La prevalencia del VIH-2 en algunas comunidades africanas ha alcanzado aproximadamente el 10-16% con el tiempo, pero actualmente está siendo superada por el VIH-1 . El VIH-2 es raro fuera de África Occidental, Mozambique, Angola y el suroeste de la India., Algunas personas podrían estar coinfectadas con ambos virus, y el VIH-2 no induce inmunidad para prevenir la sobreinfección del VIH-1, ni viceversa ; los pacientes doblemente infectados desarrollan una inmunodeficiencia y todos los signos de SIDA antes. Hasta ahora, no se ha encontrado un virus recombinante compuesto por partes del VIH-1 y el VIH-2 en humanos.

tasa de mutación y Cuasiespecies

el ciclo de replicación del VIH dentro del citoplasma de un linfocito T CD4 susceptible, macrófago o célula dendrítica comienza después de la entrada en la célula y la escisión del núcleo seguido por la síntesis de una nueva cepa de ADN., La transcriptasa inversa (RT) sintetiza la primera cepa de ADN utilizando el ARN viral como plantilla. Después de la digestión del ARN por la actividad de la RNasa, la RT sintetiza la segunda cadena complementaria. Finalmente, la molécula de ADN de doble cadena (ADN proviral) se libera en el núcleo y se integra en el genoma de la célula huésped humana .,

la parte RT de la polimerasa tiene algunas peculiaridades enzimáticas: primero, una actividad propensa a errores durante la transcripción de ARN-ADN que se combina con una preferencia por incorporar G en favor de A , y segundo, saltar y unirse a algunos ácidos nucleicos vecinos para que las deleciones, y hasta cierto punto las inserciones, ocurran con frecuencia . La tasa de error es de aproximadamente 1 de cada 10.000 nucleótidos , lo que significa que en cada ciclo de replicación en el que está involucrada la transcripción inversa, estadísticamente se incorpora un nucleótido falso en el genoma del VIH., Algunas partes de las configuraciones tridimensionales de las enzimas y de las proteínas estructurales del VIH son esenciales para la función. Estas regiones están altamente conservadas, mientras que otras partes son tolerantes a las mutaciones. Ejemplos de estructuras altamente conservadas son partes de repeticiones terminales largas, partes enzimáticas activas de la RT e integrasa y partes de la proteína p24 necesarias para la condensación del núcleo; ejemplos de hipervariabilidad son partes de las proteínas de envoltura gp120 y gp41, particularmente el bucle V3 en gp120 .,

presión de selección por los medicamentos antirretrovirales

el tratamiento antirretroviral con inhibidores nucleósidos de la RT induce una presión de selección en partes de la RT que están cerca de la bolsa enzimática en una dirección tal que la enzima de tipo salvaje es inhibida por los medicamentos, y por lo tanto los VHI que llevan RT de tipo salvaje ya no se producen. Las cepas del VIH con una enzima mutada que son resistentes al medicamento continuarán replicándose y adaptándose, y la mayoría se replicarán tan rápido como el virus salvaje., De manera similar, una cepa mutada del VIH puede escapar de la acción del sistema inmune que se ve favorecida cuando se encuentran mutaciones aleatorias en la proteína gp120, especialmente en la corona del bucle V3. Por lo general, durante los primeros 5 años después de la infección, las cepas del VIH que no se eliminan por la acción inmune continúan replicándose y contribuirán a la población de cuasiespecies del VIH que se encuentra en el compartimiento sexual y cerebral y en la sangre .

finalmente, hay ciertas partes del genoma del VIH, no codificantes (repetición terminal larga) o regiones codificantes para proteínas, p. ej., proteínas accesorias, donde las mutaciones son toleradas. Como consecuencia de la rápida replicación del VIH, una nube de Virus mutados se acumula después de los primeros 6 meses en el organismo de la persona infectada por el VIH. Las cuasiespecies formadas son todas todavía, por ejemplo, el subtipo B del VIH-1 M. algunos de estos miembros de la CUASIESPECIE del VIH son eliminados por el tratamiento antirretroviral con un tiempo de semivida de desintegración en las células CD4 activadas en reposo y los monocitos CD14+ de alrededor de 20 meses ; mientras tanto, se generan nuevos VIH por nuevas mutaciones y crecerán en exceso y reemplazarán a la población circulante ., Este ciclo de generación de nuevas cuasiespecies continúa hasta que se alcanza la etapa del SIDA, cuando finalmente una población se vuelve dominante y causa un agotamiento severo de las células CD4. La formación de cuasiespecies no se limita al VIH, sino que también se puede observar en otras infecciones crónicas con virus ARN, como la gripe, la hepatitis C y el picornavirus .

Recombinación

Una acción frecuente de un retrovirus para ampliar su repertorio genético es la formación de recombinantes., Cuando una célula se infecta por dos virus VIH-1 genéticamente diferentes, la RT puede usar ambas plantillas de ARN para la síntesis de la primera hebra. Como consecuencia, se forma un virus recombinante que alberga partes del genoma de la cepa 1 y la cepa 2. Se produce un evento de recombinación en una célula en 1 de cada 400 partículas de VIH producidas . Puede haber algunas regiones de preselección donde ocurre . La recombinación entre los diferentes miembros de una cuasiespecie, incluidas las cepas resistentes a los medicamentos, es un evento frecuente., Un VIH recombinante de Nueva formación podría ser muy estable, como es el caso del virus del chimpancé, que es el origen del VIH-1, para el CRF01, que es un recombinante de A y E, para el CRF02, que es un recombinante de A y G, y para el CRF17, que no cambió durante los 20 años de seguimiento en Camerún .

nuevos recombinantes que ocurrieron después de 1990 entre diferentes subtipos del grupo M Se han encontrado con frecuencia en todo el mundo como CRF07 y 08 (BC) en China, CRFF12, 28 y 29 (BF) en Argentina y Brasil, o mezclas de 3 subtipos diferentes ., Se han encontrado recombinantes entre el grupo M y el grupo O en Camerún. Como se mencionó anteriormente, no se han encontrado recombinantes naturales entre el VIH-1 y el VIH-2, a pesar del hecho de que estos pueden formarse artificialmente en el laboratorio . La recombinación es un evento frecuente en otros virus ARN, por ejemplo flavivirus ,virus de la gripe (reordenamiento) y reovirus .

sobreinfección

nivel celular

Después de la entrada en una célula, el VIH altera el metabolismo celular., Una de las acciones desencadenadas por la proteína Nef es la internalización de moléculas CD4 expresadas en la superficie de la célula, acompañada por la inhibición o retardo del transporte de moléculas CD4 recién sintetizadas a la membrana celular . Por este mecanismo, la sobreinfección de una célula ya infectada con otro VIH se ve afectada, pero aún continúa .

nivel del paciente

se ha observado con frecuencia sobreinfección de una persona infectada por el VIH con un VIH recién adquirido, por ejemplo, por transmisión sexual ., La inmunidad establecida por la primera cepa infectante del VIH permanece incompleta debido a la mutación viral, que a su vez se debe a la falta de anticuerpos neutralizantes eficientes y linfocitos CD8 cebados incapaces de matar todas las células infectadas por el VIH, especialmente aquellas en los sitios Santuario . Por lo tanto, una cepa multirresistente también puede sobreinfectar a un paciente infectado por el VIH, y como resultado, se puede ver un perfil de VIH multirresistente durante el seguimiento en un paciente que anteriormente tenía un virus con un perfil de fármaco susceptible .,

repertorio genético que influye en la replicación del VIH

factores virales

varias proteínas accesorias apoyan y aceleran la replicación del VIH que generalmente se llama aptitud viral . La más efectiva de estas proteínas es Tat, que actúa como transactivador transcripcional viral, Rev, que regula el transporte de ARN y Vif, que promueve la maduración viral y la liberación de la célula. Ninguna de estas 3 proteínas está involucrada en la formación de resistencia a los medicamentos.,

Factores Humanos

debido a mutaciones (polimorfismo de nucleótido único) en el genoma humano, el fondo genético es heterogéneo.,e II proteína transmembrana de las células de Langerhans en la mucosa y la epidermis que se une por una acción de lectina-manosa a las glicoproteínas del VIH y acelera la internalización y la degradación posterior de la partícula , tetherin – CD317, una proteína celular humana capaz de inhibir la replicación del VIH al interferir con la Vpu, capturando la partícula del VIH recién liberada en la superficie celular y forzando la endocitosis y la degradación y el receptor CCR5 – quimioquina 5, que, cuando falta en la superficie celular, retrasa la Unión linfocitaria de las cepas del VIH R5 que coreceptor junto con la molécula CD4 ., La capacidad de un virus R5 para adherirse al motivo de aminoácido del bucle V3 de gp120 se puede determinar fácilmente mediante secuenciación de ácido nucleico y, por lo tanto, la capacidad inhibitoria de maraviroc, por ejemplo, se puede determinar . Los factores genéticos humanos del sistema inmunitario que influyen en la progresión de la enfermedad del VIH son las moléculas HLA, HLA B27, B5901 y DRB1 * 1303 . Otros factores genéticos asociados con el polimorfismo de un solo nucleótido que podrían ser protectores o potenciadores se han encontrado en PARD3B, RANTES y KIR .,

tanto los factores virales como los genéticos humanos contribuyen a la patogénesis del VIH y algunos de los factores virales se identifican rutinariamente mediante secuenciación de ácido nucleico como objetivos para estimar y mejorar el resultado del paciente infectado por el VIH. Analizar los factores genéticos humanos además del CCR5, APOBEC y HLA podría ser un desafío futuro para aquellos involucrados en la determinación de la resistencia a los medicamentos del VIH.

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