la cicatrisation et la médecine régénérative sont intimement liées. Alors que toute blessure cutanée chez un humain adulte, même si elle est traitée, entraînera des cicatrices , le « Saint Graal » de la cicatrisation est la « cicatrisation sans cicatrice »: la réparation des plaies via la régénération des tissus fonctionnels et natifs. Les cicatrices et les états pathologiques de cicatrisation, tels que les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes, représentent un énorme fardeau clinique et financier pour notre système de santé., Malheureusement, il existe peu de thérapies vraiment efficaces qui accélèrent la guérison tout en réduisant le fardeau des cicatrices.

dans le cadre d’une lésion cutanée, la cicatrisation après hémostase se produit en trois étapes qui se chevauchent: inflammation, prolifération et remodelage . Les fibroblastes sont critiques dans les trois phases, jouant un rôle clé dans le dépôt des composants de la matrice extracellulaire (ECM), la contraction de la plaie et le remodelage de la nouvelle ECM. Depuis notre précédent examen, des travaux récents continuent de montrer l’hétérogénéité frappante des fibroblastes cutanés., Le concept selon lequel les fibroblastes dermiques représentent plusieurs sous-populations distinctes est un progrès important dans notre compréhension de la physiopathologie de la peau et constitue une nouvelle perspective à partir de laquelle l’innovation de nouvelles thérapies de plaies peut être possible. Ici, nous discuterons des progrès récents dans la compréhension de l’hétérogénéité des fibroblastes en ce qui concerne la cicatrisation cutanée et les développements pertinents dans les thérapies cliniques des plaies.,

définition des sous-populations de fibroblastes

La recherche scientifique fondamentale récente sur la cicatrisation des plaies a accru son attention sur la compréhension des lignées, des identités et des rôles des fibroblastes dans divers tissus. La caractérisation rigoureuse de l’hétérogénéité des fibroblastes dermiques basée sur les marqueurs de surface cellulaire s’est avérée difficile, car l’expression des marqueurs de surface cellulaire est très variable et aucun marqueur unique n’identifie ce type de cellule . Cependant, ces dernières années, des populations distinctes de fibroblastes dermiques ont été élucidées.

En 2013, Driskell et coll., a montré que les fibroblastes dermiques proviennent de deux lignées différentes. La lignée dermique supérieure est impliquée dans les follicules pileux, tandis que la lignée inférieure synthétise L’ECM et s’engage avec les adipocytes . Notamment, la lignée inférieure s’est avérée en grande partie responsable de la réparation cutanée après la blessure, expliquant pourquoi le tissu cicatriciel chez l’homme est particulièrement riche en ECM et manque de follicules pileux .

En 2015, Rinkevich et coll. a décrit la découverte d’une lignée de « fibroblastes cicatriciels » responsable du dépôt de la grande majorité du tissu cicatriciel dorsal chez la souris ., Ces cellules sont définies par la positivité de la lignée pour le facteur de transcription homeobox EN1. Les auteurs ont constaté que ces mêmes cellules pouvaient être identifiées de manière fiable via l’expression du marqueur CD26 et que l’ablation de ces cellules réduisait la cicatrisation, bien que cela retardait également la cicatrisation. Plus récemment, Hu et coll. on a constaté que PRRX1 délimite la lignée ventrale des fibroblastes murins produisant des cicatrices .

nouvelles connaissances sur les contributions des cellules souches à la cicatrisation des plaies

afin de bien comprendre l’hétérogénéité des fibroblastes, les lignées de ces cellules doivent être caractérisées. Plikus et coll., a montré que pendant la cicatrisation, des adipoyctes peuvent être générés à partir de myofibroblastes (fibroblastes activés impliqués dans la contraction de la plaie), suggérant une plasticité significative de la lignée dans ce qui était auparavant compris comme des fibroblastes différenciés en phase terminale . Ge et al. a également démontré une infidélité significative de la lignée parmi les cellules impliquées dans la cicatrisation des plaies (y compris les cellules épidermiques et follicules pileux). Ils ont montré que cette infidélité de lignée est induite par des facteurs de transcription liés à la réponse au stress et est transitoire dans la guérison mais persistante dans le cadre du cancer ., À cet égard, les cellules cancéreuses peuvent coopter les mécanismes de régénération vus dans la guérison.

de tels exemples de plasticité de lignée démantèlent le concept de populations distinctes de cellules souches qui fournissent chaque type de cellule dans une plaie. Par exemple, il est possible que dans des conditions d’homéostasie, les lignées de fibroblastes épidermiques et de follicules pileux soient distinctes, mais dans des conditions de stress, cette distinction est floue . Ces résultats pourraient expliquer pourquoi la réponse à une lésion tissulaire peut être très variable selon les individus et les états pathologiques.,

hétérogénéité des fibroblastes dans les états pathologiques de cicatrisation

la cicatrisation humaine peut être considérée comme un spectre, avec une formation typique de cicatrice représentant le phénotype « normal »; plaies chroniques à un extrême et cicatrices hyperprolifératives et même chéloïdes à l’autre. Des études antérieures ont commencé à étudier les mécanismes par lesquels le dysfonctionnement des fibroblastes pourrait contribuer à des états pathologiques de cicatrisation des plaies.,

de nombreuses études ont montré que les fibroblastes des plaies chroniques non cicatrisantes présentent des phénotypes anormaux, notamment une diminution de la prolifération, une sénescence précoce et des schémas altérés de libération de cytokines , ainsi qu’une activité MMP et TIMP anormale . Inversement, les fibroblastes chéloïdes sont connus pour présenter une prolifération accrue et une diminution de l’apoptose , et il a été suggéré que les fibroblastes chéloïdes induisent un phénotype anormal dans les fibroblastes quiescents environnants via la signalisation paracrine , expliquant l’observation que les chéloïdes dépassent les limites initiales de la plaie., Les premières observations, comme celle faite par Wang et al. que les fibroblastes cicatriciels hypertrophiques ressemblent le plus étroitement aux fibroblastes des couches dermiques plus profondes , ont fait allusion à la signification potentielle de différents sous-groupes de fibroblastes dans les états de guérison pathologiques. Cependant, cette biologie complexe et ses implications cliniques n’ont pas encore été complètement élucidées. Nous espérons que les efforts de recherche continueront d’explorer ces pathologies à travers le prisme de l’hétérogénéité des fibroblastes dans la peau, afin d’apporter un nouvel éclairage sur les mécanismes à l’origine de la maladie cicatricielle.,

thérapies axées sur les fibroblastes

Il y a eu de nombreuses innovations thérapeutiques dans la modulation des cicatrices depuis notre examen précédent. Nous limiterons notre discussion à celles les plus pertinentes pour les fibroblastes, y compris les thérapies impliquant la livraison de fibroblastes viables au site de la plaie et la manipulation du comportement des fibroblastes.

thérapies par facteurs de croissance

Plusieurs facteurs de croissance, dont le PDGF, le FGF et le TGF-β, sont connus pour stimuler la division, l’activité et / ou la différenciation des fibroblastes., Mais à ce jour, un seul facteur de croissance, une formulation humaine recombinante de PDGF (REGRANEX Gel, Smith & Nephew, Londres, Royaume-Uni), a été approuvé pour les plaies chroniques. D’autres facteurs de croissance, y compris le FGF et le TGF-β, n’ont pas démontré de manière robuste une amélioration de la cicatrisation des plaies chez les patients humains . L’échec général des traitements par facteur de croissance est probablement dû à de multiples limitations, y compris une courte demi-vie après l’accouchement., Bien que des tentatives aient été faites pour intégrer des biomatériaux pour la libération contrôlée de facteurs de croissance , des percées majeures n’ont pas encore fait leur chemin dans la pratique clinique.

thérapies cellulaires

Les traitements efficaces des plaies exigent un agent qui reflète le milieu complexe in vivo des types cellulaires et des facteurs de croissance. Une approche a été de fournir des cellules allogéniques viables, y compris les fibroblastes, au site de la plaie. Ces cellules ne persistent pas indéfiniment, mais servent plutôt de source de facteurs de croissance et de cytokines pour soutenir la fonction des propres cellules du patient.,

Les thérapies à base de cellules sont le plus souvent utilisées pour les plaies chroniques, peut-être parce que, comme mentionné précédemment, les propres cellules de ces patients peuvent être incapables de guérir les plaies. Les thérapies à base de cellules approuvées pour une utilisation dans les plaies incorporent une gamme variable de cellules, des fibroblastes uniquement aux fibroblastes plus les kératinocytes, ou même la peau entièrement cryoconservée . Un développement plus récent dans les thérapies de plaies cellulaires, Grafix (Osiris Therapeutics, MD, USA), se compose de tissu placentaire cryoconservé, y compris L’ECM placentaire et les fibroblastes .,

bien que tous ces produits soient utilisés cliniquement pour une grande variété de types de plaies, leur mécanisme d’action complet reste inconnu et, dans de nombreux cas, leur efficacité n’a pas été solidement établie in vivo . Une caractérisation accrue des différentes populations de cellules cutanées pourrait permettre le développement de traitements cellulaires de plus en plus efficaces.,

nouvelles directions: cibler la régénération& mécanotransduction des fibroblastes

ces dernières années, la compréhension mécaniste croissante de la fonction des fibroblastes a conduit à des découvertes prometteuses sur le plan thérapeutique. La signalisation Wnt est connue pour être essentielle pour la différenciation cutanée et les fibroblastes cutanés sensibles au Wnt jouent un rôle clé . En tant que tels, Wnt-3a et FGF-9 (qui déclenche et amplifie l’expression et l’activation de Wnt dans les fibroblastes dermiques) sont développés comme thérapies avec le potentiel d’obtenir une guérison sans cicatrice avec des caractéristiques de régénération .,

Il a également été établi que les forces mécaniques jouent un rôle dans le développement des cicatrices pathologiques . La mécanotransduction dans les fibroblastes de plaie se produit via des complexes d’adhésion focale, qui relient L’ECM au cytosquelette intracellulaire . En 2011, Wong et coll. a démontré que L’activation de FAK se produit après une lésion cutanée et que l’inhibition de FAK spécifique aux fibroblastes diminue la cicatrisation chez la souris ., Ces résultats suggèrent que la mécanotransduction des fibroblastes pourrait être une cible riche pour de nouvelles thérapies anti-cicatrisantes, et l’élucidation des voies moléculaires reliant la mécanotransduction et la fibrose est un domaine actif de la recherche actuelle. La Figure 1 illustre les étapes de la cicatrisation des plaies et des traitements des plaies liés aux fibroblastes.

Figure 1. Physiopathologie de cicatrisation et nouveaux traitements pour la cicatrisation des plaies.,

un aperçu de la physiopathologie de la cicatrisation cutanée avec un résumé des thérapies de cicatrisation récentes (discutées en profondeur dans le texte). (A–C) Un examen de la cicatrisation cutanée de la physiopathologie. (A) au cours des premières étapes de la cicatrisation, les plaquettes sont recrutées dans la plaie ouverte et déposent de la fibrine (qui sert de matrice extracellulaire préliminaire) pour arrêter le saignement. B) au cours des étapes suivantes de la cicatrisation, des cellules immunitaires, y compris des neutrophiles suivis de macrophages, sont recrutées sur la plaie et éliminent les tissus morts et les débris en vue de la cicatrisation., De nouveaux vaisseaux sanguins poussent autour du site. Les fibroblastes sont recrutés sur le site en prévision de la formation de cicatrices. Les kératinocytes commencent à migrer pour couvrir la surface de la plaie cutanée. (C) enfin, pendant les phases de remodelage de la cicatrisation, les kératinocytes ont recouvert le site. Sous les fibroblastes déposer une nouvelle matrice extracellulaire remplaçant le bouchon de fibrine, qui est ensuite remodelé pour former la cicatrice finale. De nouveaux vaisseaux sanguins sont taillés et les nerfs commencent à se régénérer sur le site.

(D–F) nouveaux traitements pour la cicatrisation des plaies., (D) des facteurs de croissance tels que les PDGF peuvent être fournis directement à la plaie pour stimuler la prolifération des fibroblastes et accélérer la fermeture de la plaie. (E) des substituts cutanés à base de cellules (par exemple, Grafix®, Osiris Therapeutics, MD, USA) peuvent être appliqués directement sur le site de la plaie pour le protéger et fournir directement des facteurs, y compris les cellules impliquées dans la cicatrisation. F) la mécanotransduction des fibroblastes joue un rôle dans la stimulation de la production de cicatrices., Des traitements qui ciblent la mécanotransduction des fibroblastes, tels que la modulation de la voie FAK, sont explorés dans le cadre de la plaie pour diminuer la fibrose cicatricielle et potentiellement améliorer la cosmèse. Clé pour les types de cellules utilisées dans les illustrations fournies dans la boîte en bas.

Conclusion & perspective d’avenir

la Compréhension des fibroblastes dermiques hétérogénéité est un noble, mais objectif important., Des progrès majeurs ont été réalisés au cours des dernières années pour élargir nos connaissances sur les différentes populations, les voies de signalisation et les niches cellulaires des divers fibroblastes de la peau de souris et humaine. D’autres travaux sont nécessaires pour élucider complètement les contributions des différentes lignées de fibroblastes dermiques à la cicatrisation des plaies, caractériser les marqueurs les plus spécifiques pour chaque population cellulaire et traduire ces populations de souris à l’homme., Une compréhension accrue de l’hétérogénéité des fibroblastes dermiques peut donner à la fois un aperçu mécaniste des thérapies existantes et une inspiration pour de nouvelles thérapies ciblant des populations cellulaires spécifiques dans la cicatrisation et la cicatrisation des plaies. Nous prévoyons que dans un avenir proche, le domaine de la thérapie de cicatrisation des plaies s’élargira pour refléter notre compréhension croissante de la diversité des cellules impliquées dans cette biologie.,

Financial& information sur les intérêts concurrents

MT Longaker est co-fondateur de Neodyne Biosciences, Inc., y occupe une position au capital et siège au Conseil d’administration de Neodyne Biosciences, Inc., une entreprise en démarrage qui a développé un dispositif pour réduire la tension mécanique sur les plaies afin de minimiser les cicatrices postopératoires. Les auteurs n’ont aucune autre affiliation ou implication financière pertinente avec une organisation ou une entité ayant un intérêt financier ou un conflit financier avec le sujet ou les documents discutés dans le manuscrit en dehors de ceux divulgués., Cela comprend l’emploi, les services de conseil, les honoraires, la détention d’actions ou les options, les témoignages d’experts, les subventions ou les brevets reçus ou en instance, ou les redevances.

aucune aide à la rédaction n’a été utilisée dans la production de ce manuscrit.

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