en octobre 1957, lors de l’inauguration d’un gymnase au Manhattanville College en mémoire d’une autre sœur de Kennedy, Kathleen – décédée dans un accident d’avion en France en 1948 – Jean Kennedy Smith présente Joan à son jeune frère Edward (Alias Ted), alors étudiant à la Faculté de droit de L’Université de Virginie à Charlottesville. Le couple s’est fiancé rapidement et Joan est devenue nerveuse à l’idée d’épouser quelqu’un qu’elle ne connaissait pas si bien. Joe Kennedy a insisté pour que le mariage se déroule, et ils se sont mariés le 29 novembre 1958, à Bronxville, New York., Le petit mariage familial a eu lieu quelques semaines seulement après le frère aîné de Ted, le sénateur américain John F. Kennedy, a remporté sa réélection écrasante pour son siège au Sénat des États-Unis représentant le Massachusetts en 1958. Elle a eu trois enfants avec Ted Kennedy: Kara Kennedy (1960-2011), Edward M. Kennedy Jr. (né en 1961), et Patrick J. Kennedy (né en 1967).

deux de leurs enfants ont été victimes du cancer. Ted Jr. a développé un cancer des os à l’âge de 12 ans, ce qui a entraîné l’ablation d’une partie de sa jambe droite en 1973, et Kara a été traité pour un cancer du poumon en 2003., Sa fille Kara Kennedy est décédée d’une crise cardiaque à l’âge de 51 ans le 16 septembre 2011.

Ted a subi une grave blessure au dos dans un accident d’avion en 1964 alors qu’il faisait campagne pour son premier mandat complet au Sénat. Joan a assumé le calendrier complet de la campagne-apparition pour sa réélection réussie en 1964. Il avait auparavant remporté une élection spéciale en novembre 1962 pour servir les deux dernières années du mandat de six ans de son frère John au Sénat; John avait démissionné du Sénat américain lors de son élection en novembre 1960 en tant que 35e président des États-Unis.,

en juillet 1969, Ted Kennedy a été impliqué dans un accident de voiture sur un pont de L’Île Chappaquiddick dans le Massachusetts qui a entraîné la mort de sa passagère, Mary Jo Kopechne. Bien que enceinte et confinée au lit à la suite de deux fausses couches précédentes, Joan assista aux funérailles de Kopechne. Trois jours plus tard, elle se tenait à côté de son mari dans un tribunal local quand il a plaidé coupable d « avoir quitté les lieux d » un accident. Elle a subi une troisième fausse couche peu de temps après.,

Joan Kennedy à Boston, lors de la Rose Parade de la fête de la belle-mère de Rose Kennedy de son 90e anniversaire en 1980

Le couple s’est séparé en 1978, après vingt ans de mariage. Elle a ensuite raconté au magazine McCall son alcoolisme et son travail pour rester sobre. Ils sont restés ensemble officiellement mariés pendant sa campagne présidentielle ratée de 1980 aux États-Unis, annonçant plus tard son intention de divorcer en 1981; le divorce a été finalisé en 1983.