Nell’ottobre del 1957, alla dedicazione di un ginnasio al Manhattanville College in memoria di un’altra sorella Kennedy, Kathleen – che era morta in un incidente aereo in Francia nel 1948 – Jean Kennedy Smith presentò Joan a suo fratello minore Edward (alias Ted), allora studente alla University of Virginia School of Law di Charlottesville. La coppia si fidanzò rapidamente e Joan è cresciuto nervoso per sposare qualcuno che non sapeva bene. Joe Kennedy insistette che il matrimonio dovesse procedere, e si sposarono il 29 novembre 1958, a Bronxville, New York., Il piccolo matrimonio di famiglia si è tenuto poche settimane dopo che il fratello maggiore di Ted, il senatore statunitense John F. Kennedy, ha vinto la sua clamorosa rielezione per il suo seggio al Senato degli Stati Uniti in rappresentanza del Massachusetts nel 1958. Joan ha avuto tre figli con Ted Kennedy: Kara Kennedy (1960-2011), Edward M. Kennedy Jr. (Ted Jr.) (n.1961), e Patrick J. Kennedy (n. 1967).

Due dei loro figli erano vittime di cancro. Ted Jr. ha sviluppato un cancro alle ossa all’età di 12 anni, che ha portato alla rimozione di una porzione della gamba destra nel 1973, e Kara è stato trattato per il cancro ai polmoni nel 2003., La figlia Kara Kennedy è morta per un attacco di cuore all’età di 51 anni il 16 settembre 2011.

Ted subì un grave infortunio alla schiena in un incidente aereo del 1964 mentre faceva campagna per il suo primo mandato al Senato. Joan assunse l’intero programma di apparizione della campagna per la sua rielezione di successo nel 1964. In precedenza aveva vinto un’elezione speciale nel novembre 1962 per servire gli ultimi due anni del mandato di sei anni del Senato di suo fratello John; John si era dimesso dal Senato degli Stati Uniti dopo la sua elezione del novembre 1960 come 35 ° presidente degli Stati Uniti.,

Nel luglio del 1969, Ted Kennedy fu coinvolto in un incidente stradale a un ponte sull’isola di Chappaquiddick nel Massachusetts che causò la morte della sua passeggera, Mary Jo Kopechne. Anche se incinta e costretta a letto dopo due aborti precedenti, Joan partecipò al funerale di Kopechne. Tre giorni dopo, si trovava accanto al marito in un tribunale locale quando si è dichiarato colpevole di lasciare la scena di un incidente. Ha subito un terzo aborto spontaneo poco dopo.,

Joan Kennedy a Boston alla celebrazione della parata delle Rose per il 90 ° compleanno della suocera Rose Kennedy nel 1980

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La coppia si separò nel 1978 dopo vent’anni di matrimonio. Successivamente ha detto alla rivista McCall del suo alcolismo e del suo lavoro per rimanere sobria. Rimasero insieme ufficialmente sposati durante la sua fallita campagna presidenziale degli Stati Uniti del 1980, annunciando in seguito piani per divorziare nel 1981; il divorzio fu finalizzato nel 1983.